类风湿关节炎与脑卒中共享遗传结构的全基因组关联研究揭示免疫炎症通路关键基因

本研究针对类风湿关节炎(RA)患者脑卒中风险升高的临床难题，通过全基因组关联分析(GWAS)揭示RA与脑卒中的共享遗传结构。研究人员采用连锁不平衡评分回归(LDSC)、超级遗传协方差分析(SUPERGNOVA)等多组学技术，鉴定出IRF5、UBE2L3等5个免疫炎症通路关键基因及179个显著单核苷酸多态性(SNP)，为两种疾病的早期干预提供新靶点。论文发表于《Hereditas》，对理解自身免疫疾病与脑血管疾病的共病机制具有重要价值。

　　

在医学领域，类风湿关节炎(RA)和脑卒中如同两座看似独立却暗藏通道的冰山。RA作为慢性自身免疫疾病，全球患病率达0.5-1%，而脑卒中则是致死率第二的突发性脑血管事件。临床观察发现RA患者脑卒中风险显著增加，但两者间的生物学联系始终成谜。这促使南昌大学第二附属医院神经外科的研究团队展开探索，他们猜想：这两种疾病是否共享某些遗传密码？

研究人员运用三大关键技术展开攻关：首先基于欧洲人群GWAS汇总数据（RA样本8,255例/对照409,001例；脑卒中43,132例/对照43,132例），通过连锁不平衡评分回归(LDSC)计算全基因组遗传相关性；继而采用超级遗传协方差分析(SUPERGNOVA)定位局部相关区域；最后结合多性状关联分析(MTAG)和转录组关联研究(TWAS)筛选风险基因。

基因组水平遗传相关性

LDSC分析显示RA与脑卒中存在显著正相关(r_g=0.3756, p=2.4998e-6)，提示两种疾病有共同遗传基础。这一发现首次在统计学上证实了临床观察到的共病现象。

局部遗传相关性热点

SUPERGNOVA在chr2:201572564-202829668区域发现最强关联信号(p=0.0012)，该区域包含多个免疫调节基因，为后续基因筛选提供重要线索。

风险变异与功能基因

通过MTAG鉴定出179个显著SNP，其中rs2476601位于PTPN22基因，已知可调控T细胞炎症状态。TWAS与功能注释共同锁定5个核心基因：

• IRF5：调控巨噬细胞促炎极化

• UBE2L3：通过线性泛素化激活NF-κB通路

• RNASET2：参与氧化应激反应

• ZNF438/SYNGR1：新型RA易感基因

这些基因均富集于免疫-炎症通路，揭示RA和脑卒中可能通过慢性系统性炎症相互影响。例如IRF5不仅参与RA关节病变，还能激活脑内小胶质细胞，加剧卒中后神经炎症。

这项研究开创性地绘制了RA与脑卒中的共享遗传图谱，其价值体现在三方面：首先，发现的5个关键基因为开发跨疾病诊断标志物提供候选靶点；其次，局部相关区域的鉴定提示特定基因组区块可能同时调控免疫和脑血管功能；最后，研究方法学上建立的LDSC-SUPERGNOVA-MTAG联合分析框架，为其他复杂疾病共病研究提供范式。

值得注意的是，样本均来自欧洲人群可能限制结论普适性，且未能区分缺血性与出血性脑卒中亚型。未来需要在多族群队列中验证，并通过基因编辑等实验手段明确候选基因的致病机制。正如研究者所言，这项工作为理解"炎症-血管"交互作用打开新窗口，有望推动针对共病机制的精准治疗策略诞生。