编辑推荐：
本研究通过孟德尔随机化分析，探讨多发性硬化症（MS）与冠心病（CHD）之间的因果关系，揭示了SREBF1基因作为潜在靶点的重要性，为相关疾病治疗提供了新思路
多发性硬化症（MS）患者常伴有心血管并发症，但其潜在机制尚不清楚。本研究通过多种孟德尔随机化方法，揭示了MS与冠心病（CHD）之间的因果联系，并鉴定出SREBF1作为关键靶基因，为未来药物开发提供了重要依据。研究发表于《Hereditas》，为理解MS与CHD的遗传关联提供了新的视角。
研究背景
多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病，常导致患者出现肢体无力、感觉障碍等症状，严重影响生活质量。冠心病（Coronary Heart Disease, CHD）则是全球范围内致死率极高的心血管疾病之一。近年来，研究发现MS患者患心血管疾病的风险显著增加，但两者之间的具体关联机制尚未明确。为深入探究这一问题，国内某研究机构的研究人员开展了基于孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）的遗传学研究，旨在揭示MS与CHD之间的因果关系，并寻找潜在的关键靶基因。
研究方法
研究人员采用了多种孟德尔随机化技术，包括两样本MR分析、多变量MR分析（Multivariable Mendelian Randomization, MVMR）和两步中介MR分析等。通过从GEO数据库筛选MS的差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs），并结合eQTL数据进行因果关联分析，进一步利用蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction, PPI）网络分析和基因富集分析，鉴定出与CHD相关的核心基因。此外，研究还通过共定位分析（Colocalization Analysis）和总结数据基础的孟德尔随机化（Summary Data-based Mendelian Randomization, SMR）方法，进一步筛选出关键靶基因。
研究结果
因果关系分析
研究结果表明，MS的遗传易感性显著增加CHD的风险，逆方差加权孟德尔随机化（Inverse Variance Weighted MR, IVWMR）分析得出的比值比（Odds Ratio, OR）为1.091（95%置信区间：1.030-1.155，P=0.0029）。多变量孟德尔随机化分析进一步证实，在调整传统心血管风险因素（如高血压、2型糖尿病、BMI和吸烟）后，MS对CHD的因果影响依然显著。
中介因素分析
通过两步中介MR分析，研究人员发现“虚弱”（Infirmity）在MS与CHD的因果关系中起到中介作用，中介效应占比为20.2%（P=0.026），提示虚弱状态可能是连接MS与CHD的重要途径。
靶基因鉴定
研究共鉴定出130个与CHD因果相关的基因，其中SREBF1（Sterol Regulatory Element Binding Transcription Factor 1）作为核心基因，其表达在MS患者中显著下调，并与CHD风险呈负相关（bSMR=-0.174，PSMR=0.0218）。此外，共定位分析显示SREBF1与CHD之间存在共享的遗传变异，后验概率（PPH4）为90.2%。
表型关联分析
通过表型全基因组关联分析（Phenome-Wide Association Study, Phe-WAS），研究人员发现SREBF1的高表达可能与便秘和骨质疏松风险增加相关，但未发现其与其他疾病的显著关联。
研究结论与讨论
本研究通过孟德尔随机化分析，首次从遗传学角度揭示了MS与CHD之间的因果关联，并鉴定出SREBF1作为潜在的关键靶基因。SREBF1在胆固醇代谢和炎症反应中发挥重要作用，其在MS患者中的下调表达可能通过影响脂质代谢和炎症通路，进而增加CHD风险。这一发现不仅为理解MS与CHD的复杂关联提供了新的机制见解，还为开发针对SREBF1的治疗策略提供了理论基础。未来的研究需要进一步通过实验验证SREBF1的功能，并探索其在MS和CHD治疗中的潜在应用价值。
