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为探究 LPA 基因变异、Lp (a) 浓度与冠心病关系，研究发现 Lp (a) 摩尔浓度预测冠心病更优，意义重大。
在全球范围内，冠心病（Coronary Artery Disease，CAD）就像一个 “健康杀手”，严重威胁着人们的生命健康，是导致发病和死亡的主要原因之一。血脂异常作为冠心病的重要可改变危险因素，对公众健康造成了极大的冲击。尽管在预防和治疗方面已经取得了不少进展，但心血管疾病的残留风险依然不可小觑，而脂蛋白 (a) [Lipoprotein (a)，Lp (a)] 浓度的升高就是其中一个 “捣蛋鬼”，这也凸显了对 Lp (a) 进行管理的重要性。
Lp (a) 是个结构复杂的 “小家伙”，它由一个类似低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein，LDL）的颗粒和一个载脂蛋白 (a) [Apolipoprotein (a)，Apo (a)] 分子组成。Apo (a) 中含有一种名为 Kringle 的圆形蛋白质结构，其中 Kringle IV 2 型（Kringle IV type 2，KIV-2）的拷贝数是可变的，并且由基因决定。目前已经知道，Lp (a) 可能通过促进炎症、加剧动脉粥样硬化和抑制纤维蛋白溶解反应等 “不良行为”，在冠心病的发生发展中起到了推波助澜的作用。大量的遗传和流行病学数据也证实，Lp (a) 浓度升高与冠心病的发生和严重程度之间存在着千丝万缕的联系。
不过，Lp (a) 水平有着很强的遗传性，在不同种族、地区和个体之间差异很大。目前关于 Lp (a) 及其相关基因变异的研究大多是在欧美人群中开展的，由于种族差异，这些研究结果不一定适用于中国汉族人群。而且中国汉族人群相关的研究比较少，还存在样本量小或者对 LPA 基因变异覆盖不全面等问题。为了搞清楚 KIV-2 拷贝数与冠心病之间的关系，解决中国汉族人群相关研究不足的问题，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究人员 Jie Li、Ben Ma、Qin Fang 等人开展了一项研究，相关成果发表在《Lipids in Health and Disease》杂志上。
研究人员为了开展这项研究，从同济医院选取了 3779 名接受冠状动脉造影的患者。通过动脉导管在冠状动脉造影前采集外周血，对血液样本进行处理后储存。研究排除了缺乏 Lp (a) 数据、非汉族、孕妇、患有恶性肿瘤或严重血液疾病以及缺乏有效 KIV-2 重复数或单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）表型数据的患者。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，使用乳胶增强免疫比浊法测定 Lp (a) 摩尔浓度；采用 TaqMan 探针实时定量聚合酶链反应（Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction，qPCR）分析检测 LPA 的 KIV-2 拷贝数；利用 TaqMan 探针基因分型分析检测 LPA 基因内的 15 个 SNPs；并根据与 Lp (a) 相关的 7 个 SNPs 计算 LPA 遗传风险评分（Genetic Risk Score，GRS）。此外，研究人员还从医院的大型科研数据中心收集临床信息，根据既定方法计算 Gensini 评分来量化冠心病的严重程度。
下面来看看具体的研究结果：
- 研究对象和基线特征：3779 名研究参与者的平均年龄为 58.24±13.25 岁，男性占 68.0%。Lp (a) 浓度的分布极左偏态，中位数为 25.30 nmol/L。在参与者中，66.9% 的患者患有冠心病，39.2% 的患者患有多支血管冠心病，Gensini 评分中位数为 24。随着 Lp (a) 四分位数的增加，年龄、体重指数（Body Mass Index，BMI）、总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）、载脂蛋白 B（Apolipoprotein B，ApoB）水平呈现显著趋势，冠心病、多支血管冠心病的风险以及 Gensini 评分也显著上升。
- Lp (a) 与冠心病发病率和严重程度的关系：当把 Lp (a) 当作连续变量时，在调整了传统风险因素和血脂后，随着 Lp (a) 浓度升高，冠心病、多支血管冠心病和高 Gensini 评分（Gensini＞中位数）的优势比（Odds Ratio，OR）增加。以第一四分位数为参考，第四四分位数 Lp (a) 水平在多变量调整模型中，冠心病的 OR 为 2.08，多支血管冠心病的 OR 为 2.54，高 Gensini 评分的 OR 为 2.17。亚组分析显示，不同年龄亚组中 Lp (a) 与冠心病、多支血管冠心病和高 Gensini 评分的关系存在差异，但不存在交互作用。
- LPA GRS 和 KIV-2 拷贝数与 Lp (a) 水平的关系：对 15 个 SNPs 进行基因分型，排除 3 个不符合 Hardy-Weinberg 平衡的 SNPs 后，对 12 个 SNPs 进行分析，发现 7 个 SNPs 与 Lp (a) 水平显著相关。LPA GRS 四分位数升高，Lp (a) 水平显著增加；LPA KIV-2 四分位数升高，Lp (a) 水平降低。
- LPA 基因变异与冠心病发病率和严重程度的关系：经过 Benjamini-Hochberg 校正后，在多变量调整模型中，12 个 SNPs 与冠心病、多支血管冠心病或高 Gensini 评分均无显著关联。LPA KIV-2 作为连续变量与多支血管冠心病相关，但调整 Lp (a) 水平后，这种关联消失；LPA KIV-2 和 GRS 与冠心病、多支血管冠心病和高 Gensini 评分均无显著关联，亚组分析结果也显示无显著关联。
研究结论和讨论部分表明，该研究发现 Lp (a) 四分位数与冠心病发病率和严重程度密切相关，进一步证实了 Lp (a) 在冠心病发展中的重要作用，且这种作用独立于传统风险因素和血脂。LPA 基因变异如 KIV-2 拷贝数和 GRS 虽然与 Lp (a) 水平相关，但经过错误发现率（False Discovery Rate，FDR）校正后，与冠心病的风险和严重程度并无关联。这说明与 LPA KIV-2 拷贝数和 GRS 相比，Lp (a) 摩尔浓度在预测冠心病方面更具优势。因此，直接检测和有效干预 Lp (a) 摩尔浓度对于冠心病的预防、风险分层和降脂药物选择至关重要。同时，新兴的降低 Lp (a) 的疗法在临床试验中展现出了希望，将 Lp (a) 测量纳入常规临床评估将有利于心血管疾病的管理。不过，该研究也存在一定的局限性，比如参与者均来自中国汉族人群，结论不能推广到低风险人群；可能存在未充分调整的汉族人群特有的风险因素；Lp (a) 浓度和 KIV-2 拷贝数、SNPs 的检测样本不同等。但总体而言，这项研究为冠心病的研究和防治提供了重要的参考依据。
