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为改善胶质瘤治疗效果，研究人员探究 ZNRF2 在胶质瘤中的作用，发现其促癌且可成治疗靶点。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，大脑无疑是最神秘的区域之一。而胶质瘤，作为成人最常见的原发性颅内肿瘤，如同隐藏在大脑深处的 “恶魔”，严重威胁着人们的健康。世界卫生组织（WHO）将胶质瘤分为 I - IV 级，其中 IV 级的胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度极高，患者预后极差。目前，胶质瘤的标准治疗方案包括手术、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗，但 GBM 对化疗的固有抗性以及血脑屏障的阻碍，使得治疗困难重重。因此，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。
为了攻克这一难题，天津医科大学总医院等研究机构的研究人员开展了一项关于锌指和环指蛋白 2（ZNRF2）在胶质瘤中作用的研究。该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为胶质瘤的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种技术方法来开展此项研究。在数据获取上，利用中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）、基因表达综合数据库（GEO）、癌症基因组图谱（TCGA）等多个数据库获取数据。通过生物信息学分析，研究 ZNRF2 基因表达与胶质瘤临床特征的相关性等。还进行了免疫组化（IHC）实验、细胞实验（如细胞培养、转染、增殖和细胞周期检测等）、动物实验（构建体内异种移植小鼠模型）以及分子对接实验等。
下面来看看具体的研究结果。
- ZNRF2 在胶质瘤中表达上调且与肿瘤分级相关：研究人员分析多个数据库数据发现，ZNRF2 mRNA 在胶质瘤中的表达显著高于非肿瘤脑组织。进一步研究发现，ZNRF2 表达随着胶质瘤分级的升高而增加，且在 IDH 野生型、非 1p/19q 共缺失或 MGMT 启动子未甲基化的患者中，ZNRF2 mRNA 表达明显增加。免疫组化和蛋白质免疫印迹实验也证实了 ZNRF2 蛋白在高级别胶质瘤和 GBM 细胞系中高表达。这表明 ZNRF2 可能是胶质瘤患者预后的重要生物标志物。
- ZNRF2 高表达与胶质瘤患者预后不良相关：通过对 CGGA_325、CGGA_693 和 TCGA 数据库的数据进行生存分析，发现 ZNRF2 高表达的胶质瘤患者总生存期（OS）更短。构建的列线图及校准曲线显示，ZNRF2 可用于评估胶质瘤患者的生存率，是影响患者预后的独立预测因素。
- ZNRF2 相关基因的功能富集分析：对 ZNRF2 共表达基因进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，发现其与免疫、葡萄糖代谢、糖皮质激素反应等癌症相关通路有关。基因集富集分析（GSEA）也表明，ZNRF2 在免疫反应激活、细胞周期、葡萄糖代谢等方面存在功能富集。
- ZNRF2 调节胶质瘤中的免疫细胞浸润：研究发现，ZNRF2 高表达组的免疫评分、基质评分和 ESTIMATE 评分更高，说明 ZNRF2 表达影响肿瘤免疫微环境。进一步分析发现，ZNRF2 与特定免疫细胞相关，如与中性粒细胞呈正相关，与活化的自然杀伤（NK）细胞呈负相关，且与大多数免疫检查点（ICP）基因呈正相关，这意味着 ZNRF2 可能影响胶质瘤对 ICP 抑制剂治疗的敏感性。
- ZNRF2 敲低抑制 GBM 细胞增殖和细胞周期进展：在 U251 和 LN229 细胞系中敲低 ZNRF2 后，细胞增殖受到显著抑制，G2/M 细胞周期进展受阻。体内实验也证实，ZNRF2 敲低抑制了胶质瘤异种移植瘤的生长。同时，敲低 ZNRF2 后，与 G2/M 期转换相关的蛋白 CDK1 和 Cyclin B1 的表达降低。
- ZNRF2 增强 GBM 细胞的 Warburg 效应：GSEA 分析发现 ZNRF2 与葡萄糖代谢过程相关。通过一系列分析确定了 9 个与胶质瘤预后相关的糖酵解基因，其中 HK2、PGM2、ADPGK、IRS2 和 SLC25A13 与 ZNRF2 呈正相关，且除 PPARA 外，这些基因高表达与患者不良生存结局相关。敲低 ZNRF2 后，GBM 细胞的 ATP、丙酮酸和乳酸生成减少，葡萄糖摄取受损，相关糖酵解基因的 mRNA 表达降低。
- 甲基强的松龙（MP）是潜在的 ZNRF2 抑制剂且增强 GBM 细胞对 TMZ 的敏感性：利用连通图谱（cMap）筛选和分子对接，发现 MP 是潜在的 ZNRF2 抑制剂。细胞实验表明，MP 可抑制 GBM 细胞活力和糖酵解，且呈浓度依赖性。此外，MP 与 TMZ 联合使用，显著增强了对 GBM 细胞增殖的抑制作用，降低了细胞的 ATP、丙酮酸和乳酸生成，减少了葡萄糖摄取。
研究结论和讨论部分指出，ZNRF2 是胶质瘤中过表达的致癌基因，其高表达与患者预后不良相关。ZNRF2 通过促进细胞周期进展、生长和糖酵解来推动胶质瘤的发展。MP 作为潜在的 ZNRF2 抑制剂，在体外实验中展现出抗胶质瘤的效果，且能增强 GBM 细胞对 TMZ 的敏感性。虽然目前还缺乏更确凿的体内数据，但该研究为胶质瘤的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，ZNRF2 有望成为胶质瘤预后预测和治疗的关键分子，为未来胶质瘤的治疗开辟新的方向，具有重要的临床意义和研究价值。
