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为解决肺癌治疗难题，研究人员开展 PI3K 信号通路在肺癌中作用的研究。结果显示 PI3K 在肺癌中作用关键且靶向治疗有潜力但存挑战。推荐阅读，助您了解肺癌治疗前沿，洞察靶向治疗方向。
肺癌，这个 “癌症杀手” 一直稳居全球癌症相关死亡原因的榜首。非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）是它的两大 “分身”，由于发现时多是晚期，癌细胞还爱到处转移，加上对各种治疗手段容易产生抵抗，患者的预后情况往往很差。尽管这些年靶向疗法和免疫疗法取得了不少进展，但对于肺癌患者来说，找到新的治疗靶点和策略依旧是当务之急。
在众多参与肺癌发生的分子通路中，磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）信号通路就像一个 “幕后大 BOSS”，掌控着肿瘤细胞的生长、存活、代谢以及免疫逃逸等关键过程。PI3K 家族成员众多，其中 I 类 PI3K，包括 PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和 PI3Kδ，与肺癌的关系最为紧密。它们各自有着独特的 “技能”，PI3Kα 常常因为 PIK3CA 基因突变而被激活，进而推动癌细胞的上皮 - 间质转化（EMT）和转移；PI3Kβ 则在肿瘤对治疗产生耐药性方面发挥着重要作用；PI3Kγ 和 PI3Kδ 主要负责调节肿瘤微环境（TME）中的免疫状态。
为了更好地了解 PI3K 信号通路在肺癌中的作用，探索新的治疗方法，研究人员们展开了深入研究，并在相关领域取得了重要成果。他们在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》期刊上发表了《PI3K signaling in lung cancer: from bench to bedside》这篇论文。通过一系列研究，发现 PI3K 在肺癌的发生、发展过程中扮演着极为复杂且关键的角色，针对 PI3K 的靶向治疗虽然有潜力，但也面临着诸多挑战，如耐药性和不良反应等问题。不过，如果能合理利用这些研究成果，将有助于推动肺癌治疗模式的变革，为患者带来新的希望。
在研究过程中，研究人员运用了多种技术方法。细胞实验是其中一个重要手段，通过培养肺癌细胞，观察在不同条件下细胞的生长、增殖、凋亡等变化，以此来探究 PI3K 信号通路对肺癌细胞的影响。动物实验也不可或缺，利用小鼠等动物建立肺癌模型，模拟肺癌在体内的发展过程，进一步验证在细胞实验中得到的结果，观察药物或干预措施在整体动物水平上的效果。此外，临床研究也同步进行，收集肺癌患者的临床样本和数据，分析 PI3K 信号通路相关指标与患者预后、治疗反应之间的关系，为将研究成果应用于临床实践提供依据 。
下面来详细看看研究结果。
PI3K 亚型在肺癌中的作用
研究发现，在肺癌这个 “大舞台” 上，PI3K 家族的不同亚型各自有着独特的 “戏份”。I 类 PI3K 中的四个亚型，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和 PI3Kδ 与肺癌的发生发展密切相关。PI3Kα 主要参与调节细胞生长、存活和血管生成，在肺腺癌中，它常常因为 PIK3CA 基因发生突变或扩增而被激活，进而促进癌细胞的上皮 - 间质转化（EMT），让癌细胞变得更具侵袭性，更容易发生转移。PI3Kβ 则在细胞周期进程和存活方面发挥关键作用，尤其在那些缺乏肿瘤抑制因子 PTEN 的肿瘤中，它能促使 Akt 激活，帮助癌细胞抵抗治疗。PI3Kγ 和 PI3Kδ 主要与免疫细胞功能相关，PI3Kγ 的激活会导致免疫抑制性髓细胞在肿瘤微环境中积累，影响免疫反应 。
PI3K/AKT/mTOR 通路在肺癌中的异常激活
PI3K/AKT/mTOR 信号通路对细胞的生长、增殖、存活和代谢至关重要，而在肺癌中，这条通路常常出现异常激活的情况。PIK3CA 基因突变是导致该通路激活的常见原因之一，突变后的 PI3Kα 会持续保持活性，推动致癌信号的传递。PTEN 的缺失也不容忽视，PTEN 原本是 PI3K 的 “克星”，能将 PIP3 转化为 PIP2，抑制 PI3K 通路。但在 NSCLC 中，PTEN 常常因为基因缺失、启动子甲基化或翻译后修饰等原因而失去功能，使得 AKT 持续激活，癌细胞疯狂生长和增殖，还会让肿瘤微环境中的 PD - L1 表达增加。此外，下游效应器 AKT 和 mTOR 的表达升高，以及上游受体酪氨酸激酶（RTKs）如 EGFR 和 HER2 的过表达或突变，都会进一步增强 PI3K 通路的活性，让癌细胞变得更加 “嚣张” 。
PI3K 对肺癌免疫的影响
PI3K 信号通路在调节肺癌肿瘤微环境中的免疫反应方面起着关键作用。激活的 PI3K/AKT/mTOR 通路会促使免疫检查点配体 PD - L1 表达上调，这就好比给癌细胞穿上了一层 “隐身衣”，让 CD8? T 细胞难以识别和攻击癌细胞，同时还会促进调节性 T 细胞（Tregs）的扩增，进一步抑制抗肿瘤免疫反应。此外，PI3K 信号还会帮助髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中浸润和发挥功能，营造出一个有利于肿瘤生长和抵抗免疫治疗的环境。不过，研究人员发现，使用 PI3K 抑制剂可以打破这种局面，重塑肿瘤微环境，增强免疫细胞对癌细胞的攻击能力。比如 PI3Kδ 抑制剂就能减少 Treg 介导的抑制作用，提高免疫介导的肿瘤控制效果。当然，将 PI3K 抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用时，也面临着一些挑战，比如可能会增加毒性，还需要解决耐药性等问题 。
PI3K 与代谢控制
代谢重编程是癌症的一个重要特征，PI3K/AKT/mTOR 通路在肺癌的代谢重编程过程中起着核心作用。PI3K 激活后，会促进癌细胞的合成代谢，增加葡萄糖摄取和糖酵解，刺激脂质合成，为癌细胞的生长和存活提供充足的能量和物质。而 PI3K 抑制剂则可以打乱癌细胞的 “代谢计划”，抑制合成代谢，同时激活分解代谢，让癌细胞陷入 “代谢危机”。此外，PI3K 抑制剂还能下调参与代谢途径的关键酶和转运蛋白的表达，进一步抑制癌细胞的能量生产。在这个过程中，癌细胞会出现代谢应激，激活自噬。自噬一开始是癌细胞的一种 “自救” 方式，但如果持续抑制，反而会导致癌细胞死亡。研究人员还发现，将 PI3K 抑制剂与代谢调节剂联合使用，可以同时针对癌细胞的多个代谢途径，增强治疗效果 。
PI3K 抑制剂在肺癌治疗中的应用
在肺癌治疗领域，PI3K 抑制剂的研究取得了不少进展。目前有许多 PI3K 抑制剂正在进行临床前研究，部分已经进入临床试验阶段。PI3K 抑制剂根据其选择性可分为 PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ 抑制剂以及泛 PI3K 抑制剂。早期的泛 PI3K 抑制剂，如 Wortmannin 和 LY294002，由于选择性差，副作用大，临床应用受到限制。后来出现的一些改进型泛 PI3K 抑制剂，像 PX - 866、XL147/pilaralisib 和 GDC - 0941/pictilisib 等，虽然在安全性或疗效上有一定改善，但在临床试验中仍未能取得理想的结果。PI3Kα 特异性抑制剂，如 BYL719/alpelisib 和 GDC - 0032/taselisib，在临床前模型和部分临床试验中展现出了一定的抗肿瘤活性。PI3Kβ 抑制剂，如 GSK2636771 和 AZD8186，在临床前研究和早期临床试验中也表现出了抑制肿瘤生长的潜力。PI3Kγ 抑制剂 Eganelisib 在动物模型中能显著抑制肺癌进展，不过目前还没有针对肺癌的临床试验。PI3Kδ 抑制剂，如 CAL - 101/Idelalisib 和 Umbralisib，在增强免疫介导的肿瘤清除方面有一定潜力，但在肺癌治疗中的应用还需要进一步研究，TQ - B3525 作为一种 PI3Kα/δ 双抑制剂，已经进入针对 NSCLC 患者的 II 期临床试验 。
PI3K 抑制剂在肺癌中的作用机制
PI3K 抑制剂能够通过多种相互关联的机制发挥抗肿瘤作用。它可以直接与 PI3K 催化亚基结合，阻止 PIP2 转化为 PIP3，从而阻断 Akt 的激活；抑制 PIP3 的产生，减少 Akt 的磷酸化，削弱细胞生长和存活信号；抑制 Akt 还会导致 mTOR 活性降低，影响蛋白质合成、核糖体生物发生和细胞周期进程，抑制细胞增殖；此外，PI3K 抑制剂还能诱导癌细胞发生凋亡，抑制血管生成，干扰细胞周期，全方位地 “打击” 癌细胞 。
PI3K 抑制剂耐药的机制
尽管 PI3K 抑制剂看起来很有潜力，但在临床应用中，耐药问题却成为了 “拦路虎”。肺癌细胞会通过多种方式产生耐药性，比如激活替代途径，在 PI3K 被抑制时，癌细胞会启动 MAPK/ERK 轴或 JAK/STAT 通路等，维持自身的增殖和存活；发生基因改变，PIK3CA、PIK3CB 等基因的激活突变，以及下游效应器 AKT 的突变，或者 PTEN 的缺失或失活，都会让 PI3K 通路持续激活，降低抑制剂的效果；进行代谢重编程，癌细胞通过增强糖酵解等代谢途径，获得足够的能量和物质来抵抗治疗；反馈激活机制也会起作用，PI3K 抑制剂破坏了正常的负反馈回路，导致 HER3 和胰岛素样生长因子 1 受体（IGF - 1R）等受体酪氨酸激酶表达和激活增加，重新激活下游信号通路 。
综合上述研究结果和讨论，PI3K 在肺癌的发生、发展、免疫调节和代谢过程中都起着至关重要的作用。针对 PI3K 的靶向治疗为肺癌治疗带来了新的希望，但目前还面临着许多挑战，如对 PI3K 亚型的了解不够深入、抑制剂的临床疗效有限、耐药性和不良反应等问题。要想让 PI3K 靶向治疗真正发挥作用，还需要进一步深入研究 PI3K 各亚型的具体功能和相互作用，开发更具特异性的 PI3K 抑制剂，寻找有效的生物标志物来预测患者的治疗反应，制定个性化的治疗方案，以及探索联合治疗策略。只有这样，才能克服当前面临的困难，提高肺癌患者的治疗效果，改善他们的预后，为肺癌患者带来更多生的希望。
