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本研究聚焦疟疾治疗中现有药物耐药性问题，筛选并评估了Tres Cantos抗疟药物库（TCAMS）中的48种化合物，发现多种化合物具有低IC??值和良好的抗疟活性，为开发新型抗疟药物提供了重要依据
疟疾是由疟原虫属（Plasmodium）引起的全球性传染病，其中恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）是导致疟疾的主要病原体。近年来，疟疾治疗面临现有药物耐药性增加的挑战，开发新型抗疟药物迫在眉睫。为此，研究人员从Tres Cantos抗疟药物库（TCAMS）中筛选出48种化合物，通过双标记法结合流式细胞术评估其对P. falciparum的抗疟活性，并分析其细胞毒性及作用机制。研究发现，93.75%的化合物在2微摩尔（μM）浓度下表现出抗疟活性，其中5种化合物的IC??值低于50纳摩尔（nM），12种化合物的IC??值在50-100 nM之间。此外，15种化合物被鉴定为血清素受体的激动剂或拮抗剂，这些化合物在抑制疟原虫增殖方面表现出显著效果。该研究为开发新型抗疟药物提供了重要线索，并强调了靶向血清素受体的潜在价值。论文发表在《Malaria Journal》上，为疟疾治疗领域带来了新的希望。
在研究中，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：
双标记法结合流式细胞术：利用SYBR Green-I和MitoTracker Deep Red对疟原虫进行标记，通过流式细胞术评估化合物的抗疟活性。
细胞毒性评估：在HEK293细胞中评估化合物的细胞毒性，采用MTT实验检测细胞活性。
化学信息学分析：通过ChemMine Tools平台对化合物进行聚类分析，鉴定其结构和物理化学相似性。
靶向血清素受体的化合物筛选：评估TCAMS库中化合物对血清素和褪黑素作用的影响，探究其在疟原虫生命周期中的作用机制。
疟原虫生命周期分析：通过流式细胞术分析疟原虫的生命周期阶段，评估化合物对疟原虫生命周期的影响。
研究结果表明，TCAMS库中的多种化合物具有显著的抗疟活性，且部分化合物对血清素受体具有特异性作用。具体而言，化合物TCMDC-137476、TCMDC-142311、TCMDC-140136、TCMDC-138003和TCMDC-139482的IC??值低于50 nM，显示出与临床抗疟药物相当的活性。此外，15种靶向血清素受体的化合物中，TCMDC-139634、TCMDC-140219、TCMDC-142311和TCMDC-135267等表现出对血清素和褪黑素作用的显著抑制效果。这些化合物在低浓度下即可抑制疟原虫的增殖，且不影响宿主细胞的正常生长。
在疟原虫生命周期分析中，研究人员发现TCMDC-135267能够阻止疟原虫从滋养体阶段向成熟裂殖体阶段的进展，但不影响成熟裂殖体的释放和再侵染。这表明该化合物可能通过阻断疟原虫生命周期的关键阶段发挥抗疟作用。此外，研究人员还比较了TCAMS库中的化合物在野生型疟原虫（3D7）和血清素受体25（PfSR25）敲除株中的抗疟活性，发现这些化合物的作用机制与PfSR25无关。
综上所述，本研究通过筛选TCAMS库中的化合物，发现了一系列具有高效抗疟活性的化合物，特别是那些靶向血清素受体的化合物。这些化合物不仅在体外表现出良好的抗疟效果，还具有较低的细胞毒性，为开发新型抗疟药物提供了重要的候选化合物。此外，研究还揭示了血清素受体在疟原虫生命周期中的潜在作用机制，为未来抗疟药物的研发提供了新的靶点和思路。尽管目前尚未在疟原虫基因组中发现与人类血清素受体同源的蛋白，但这些化合物的作用机制可能与疟原虫中尚未鉴定的类似靶点有关。未来的研究将进一步探索这些化合物的体内活性和作用机制，以期开发出更安全、更有效的抗疟药物，为全球疟疾防治事业做出贡献。
