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为解决癌症复发难题，研究人员开展癌症休眠相关研究。通过多种技术剖析其机制、特性及治疗策略，发现诸多关键因素与靶点。该研究为攻克癌症提供新思路，推荐科研读者阅读，助力深入了解癌症休眠领域进展。
在医学领域，癌症一直是个让人头疼的 “大反派”。尽管化疗药物和针对致癌驱动基因的靶向药物不断涌现，手术也能有效减轻原发性肿瘤负担，但很多癌症患者还是会遭遇肿瘤复发和转移的困扰。这是因为经过初次治疗后，那些狡猾的癌细胞并没有被完全消灭，一些处于休眠状态的癌细胞会潜伏起来。这些休眠癌细胞（Cancer Dormancy Cells）就像隐藏在黑暗中的 “定时炸弹”，它们能在体内长期存活，悄无声息地发生基因或表观遗传变化，一旦遇到合适的时机，就会 “苏醒” 过来，引发癌症复发，让患者再次陷入痛苦之中。而且，由于它们对药物有很强的耐受性，传统治疗方法很难将其彻底清除，这使得针对休眠癌细胞的研究变得至关重要。
为了深入了解癌症休眠的奥秘，探寻对抗癌症复发的有效策略，研究人员们展开了不懈的探索。此次，相关研究人员在《Molecular Cancer》期刊上发表了题为 “Revisiting cancer dormancy: emerging insights from single cell and long read sequencing” 的论文。该研究通过多种前沿技术，对癌症休眠进行了全面且深入的剖析，为攻克癌症复发难题带来了新的希望。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术。其中，单细胞测序（Single Cell Sequencing）技术能够在单细胞水平对癌症细胞进行分析，区分休眠癌细胞和增殖癌细胞，从而更细致地研究癌细胞的异质性；长读长测序（Long Read Sequencing）技术则可弥补传统测序方法的不足，获取更完整的基因组信息，揭示癌症细胞基因的复杂变化；此外，研究还涉及多组学数据分析，整合基因组、转录组和表观基因组等多组学数据，从多个层面探究癌症休眠的机制。
下面让我们深入了解一下这项研究的具体成果：
- 癌症休眠的定义与类型：癌症休眠可分为肿瘤块休眠（Tumor Mass Dormancy）和细胞休眠（Cellular Dormancy）两种类型。肿瘤块休眠时，肿瘤细胞并非完全静止，只是由于受到空间限制、免疫系统攻击和血液供应不足等因素影响，其扩张受到限制，肿瘤大小保持相对稳定。而细胞休眠则是细胞进入一种可逆的细胞周期停滞状态，也就是静止期（Quiescence），此时细胞停止分裂，代谢活动极低，在等待合适的环境信号重新启动增殖。
- 休眠癌细胞的生命周期与特性：休眠癌细胞从缓慢循环的细胞发展为远处器官的大转移灶，需要经历一系列复杂的步骤。在这个过程中，它们展现出多种特殊的特性。
- 耐药性：休眠状态赋予癌细胞强大的生存能力，使其能够抵抗抗癌药物的攻击。研究发现，休眠癌细胞会激活一些信号通路，如 p38 MAPK 通路、PRKR 样内质网激酶（PERK）和缺氧诱导因子（HIFs）等，这些通路的激活有助于癌细胞耐受药物，导致初次治疗后它们能够存活下来，成为癌症复发的隐患。
- 转移与侵袭：获得耐药表型的休眠癌细胞会发生转移，它们通过上皮 - 间质转化（EMT）过程，失去上皮细胞的极性和细胞间连接能力，获得间质细胞的特性，从而具备更强的迁移和侵袭能力，能够扩散到身体的其他部位。研究还发现，如天冬酰胺合成酶等代谢酶与癌细胞转移潜力密切相关，调节天冬酰胺水平可影响癌细胞的转移能力。
- 进入循环系统与存活：癌细胞进入循环系统（Intravasation）并在其中存活的过程也充满挑战。它们可以通过主动或被动的方式进入血管，在循环系统中，大多数癌细胞面临着恶劣的环境，但循环肿瘤细胞（CTCs）能够与血小板、中性粒细胞等相互作用，形成细胞簇，这些细胞簇具有更高的转移潜力。此外，CTCs 还能通过多种机制逃避免疫系统的攻击，如降低主要组织相容性复合体 I 类（MHC class I）分子的表达，或表达程序性死亡配体 1（PD - L1）等。
- 定植与转移灶形成：当 CTCs 到达远处器官后，会通过外渗（Extravasation）过程穿出血管，进入周围组织。在这个过程中，它们需要克服多种障碍，如血管内皮细胞和基底膜等。到达目标器官后，休眠癌细胞可以重新激活，转化为增殖状态，并通过间质 - 上皮转化（MET）过程，形成转移性肿瘤。同时，肿瘤微环境中的多种因素，如癌细胞分泌的外泌体、肿瘤相关成纤维细胞和免疫细胞等，都在促进转移灶的形成和发展中发挥着重要作用。
- 决定休眠和重新激活的因素：癌症休眠和重新激活受到多种因素的精细调控。
- 表观遗传调控：研究发现，不同的表观遗传修饰在癌症休眠和增殖状态的转换中起着关键作用。例如，黑色素瘤细胞中，H3K4 去甲基化酶 JARID1B（KDM5B）通过调节 Jagged1/Notch1 信号通路，维持细胞周期的延迟；在胶质母细胞瘤中，H3K27 甲基转移酶 EZH2 和 H3K27 去甲基化酶 KDM6A/B 的表达变化与癌细胞的休眠和增殖状态密切相关；而在结直肠癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤的化疗耐药休眠癌细胞中，甲基胞嘧啶双加氧酶 Ten - Eleven Translocation 2（TET2）的表达较高，它参与调节 5 - 羟甲基胞嘧啶（5hmC）和肿瘤坏死因子 α（TNFα）信号通路，影响癌细胞的存活和肿瘤复发。
- 转录因子的作用：转录因子在癌症休眠和重新激活过程中也发挥着重要作用。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，c - JUN 和 FoxM1 等转录因子在快速增殖的癌细胞中高表达，促进细胞周期的进展；而 SOX2、SOX9、NANOG 和 RARB 等转录因子则在休眠的 HNSCC、前列腺癌和乳腺癌细胞中高表达，维持癌细胞的休眠状态。此外，在 ER + 乳腺癌中，转录因子 ZEB1/ZEB2、VIM 和 FN1 等参与维持癌细胞的休眠状态，而 E - cadherin 和 Ki - 67 则在增殖癌细胞中高表达，介导休眠癌细胞在转移器官中的重新激活。
- 生化因素的影响：激酶 p38 和 ERK 信号通路对癌症休眠和重新激活的调控具有相反的作用。p38 是细胞周期的负调节因子，激活 p38 可通过激活转录因子 p53 和核受体亚家族 2 组 f 成员 1（NR2F1），诱导癌细胞进入休眠状态；而在增殖癌细胞中，p38 活性较低，ERK 信号通路高度激活，促进癌细胞的增殖。此外，F - Box 和 WD 重复结构域包含 7（Fbxw7）和 S 期激酶相关蛋白 2（Skp2）等蛋白在癌细胞休眠和增殖状态的维持中也起着重要作用，它们分别通过促进或抑制细胞周期相关蛋白的降解，调节细胞周期的进程。
- 环境因素的作用：肿瘤微环境对癌症休眠和重新激活有着重要影响。例如，衰老的肺成纤维细胞分泌的 WNT 拮抗剂 sFRP1 能够抑制休眠激活因子 Wnt 家族成员 5a（WNT5A），从而诱导黑色素瘤细胞的重新激活和转移；而衰老的真皮成纤维细胞分泌的 sFRP2 则可诱导黑色素瘤细胞进入休眠状态并产生耐药性。在乳腺癌中，IL - 6 细胞因子家族成员和白血病抑制因子受体（LIFR）等在癌细胞的生长和休眠调控中发挥着重要作用，LIFR 激活 JAK/STAT 信号通路，抑制细胞增殖，诱导癌细胞进入休眠状态。此外，肝星状细胞分泌的炎性细胞因子 IL - 8 和单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP - 1）能够促进休眠乳腺癌细胞在肝脏中的重新激活，而阻断 IL - 8 受体可抑制这种作用。
- 其他因素：研究还发现，在缺氧条件下，胰腺癌细胞中的 C4orf47 蛋白通过调节细胞周期抑制因子和促进因子的表达，抑制细胞增殖，诱导癌细胞进入休眠状态，同时增强细胞的可塑性和侵袭性，显示出其在胰腺癌休眠中的重要作用。
- 癌症休眠的遗传特性：研究人员通过分析休眠相关基因的表达，发现了一些与癌症休眠密切相关的基因，如 NR2F1、NANOG、CXCL12、WNT5A、IRF7、GAS6 和 BHLHE41 等，这些基因在不同类型的癌症中发挥着诱导或维持休眠的作用。例如，NR2F1 在鳞状细胞癌和前列腺癌中高表达，通过调节相关信号通路诱导癌细胞进入休眠状态；NANOG 在结直肠癌细胞中通过促进脂肪酸氧化（FAO） - ATP - 柠檬酸裂解酶（ACLY）信号通路，增加乙酰辅酶 A 的产生，促进组蛋白乙酰化，从而诱导癌细胞休眠。此外，非编码 RNA，如 NR2F1 - AS1 和 ELEANOR 等，也在癌症休眠中发挥着重要作用，它们通过调节相关基因的表达，影响癌细胞的休眠和转移。
- 通过整合基因组测序探究癌症休眠：单细胞测序和长读长测序等先进技术为研究癌症休眠提供了有力的工具。单细胞测序能够分析单个癌细胞的基因表达谱，揭示癌细胞的异质性，有助于区分休眠癌细胞和增殖癌细胞。研究人员通过构建多种癌症模型，利用单细胞测序技术分析了不同阶段癌细胞的基因表达变化，发现了一些与癌症休眠相关的基因表达特征。长读长测序则能够克服传统测序方法的局限性，获取更完整的基因组信息，揭示癌症细胞基因的复杂变化，如基因融合、结构变异和表观遗传修饰等。例如，在肺癌化疗研究中，长读长测序发现癌细胞在化疗后出现了异常的可变剪接事件，以及染色质可及性的变化，这些变化与癌细胞的耐药性和休眠状态密切相关。
- 针对休眠癌细胞的临床目标与治疗策略：由于休眠癌细胞是癌症复发和转移的重要原因，开发针对休眠癌细胞的有效治疗策略成为当务之急。研究人员提出了三种主要的治疗策略：
- 唤醒策略：通过各种方法重新激活休眠癌细胞，使其重新进入细胞周期，然后使用传统的抗增殖药物将其消灭。然而，该策略存在一定风险，因为并非所有休眠癌细胞都能被成功激活并清除，残留的癌细胞可能会导致疾病复发，而且重新激活的癌细胞可能会变得更具侵袭性。
- 维持休眠策略：通过抑制增殖信号或激活休眠通路，维持癌细胞的休眠状态，防止其重新激活。一些研究表明，STING 激动剂、NR2F1 等可以诱导或维持癌细胞的休眠状态，但这种策略需要长期的药物治疗，且不能完全清除癌细胞，存在一定的局限性。
- 杀死策略：开发能够直接杀死休眠癌细胞的药物和方法，与传统化疗相结合，有望彻底清除癌细胞。虽然目前已经有一些药物，如 YAP/TEAD 和 ROCK 抑制剂等，被发现可以诱导休眠癌细胞凋亡，但如何提高杀死耐药休眠癌细胞的效果，以及如何评估治疗效果等问题，仍然需要进一步研究。
- 人工智能在癌症休眠预测中的应用：人工智能（AI）技术在癌症研究中展现出巨大的潜力，为癌症休眠的研究提供了新的视角。AI 可以通过分析大量的基因组、临床和图像数据，预测癌症的复发风险，识别潜在的治疗靶点。例如，利用卷积神经网络（CNN）对组织学图像进行训练，可以预测肺癌、结直肠癌和前列腺癌等的复发风险。此外，AI 还可以通过分析循环肿瘤 DNA（ctDNA）的甲基化和突变模式，预测癌症的复发和转移。虽然 AI 在癌症休眠研究中的应用仍处于起步阶段，但它为精准肿瘤学的发展提供了新的方向。
这项研究全面且深入地揭示了癌症休眠的分子机制和细胞生物学特性，为我们理解癌症复发和转移提供了重要的理论依据。研究人员通过整合多种前沿技术，发现了许多与癌症休眠相关的关键因素和潜在治疗靶点，为开发更有效的癌症治疗策略奠定了基础。同时，人工智能技术在癌症休眠预测中的应用也为实现精准肿瘤学提供了新的途径。然而，目前针对癌症休眠的研究仍面临诸多挑战，如休眠癌细胞的检测和靶向治疗、治疗策略的优化以及人工智能模型的进一步完善等。未来，需要进一步深入研究癌症休眠的机制，加强多学科合作，开发更有效的治疗方法，以提高癌症患者的生存率和生活质量。相信在科研人员的不断努力下，攻克癌症这一难题的日子不再遥远，癌症患者也将迎来更多的希望。
