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为解决癌症治疗难题，探究 EVs 在肿瘤免疫中的作用，研究人员开展相关研究。结果发现 EVs 在肿瘤免疫调节中作用复杂且具治疗潜力。推荐阅读，助您了解肿瘤免疫治疗前沿进展，把握 EVs 研究新方向。
在当今社会，癌症就像一个可怕的 “大反派”，严重威胁着人类的生命、健康和幸福。随着社会和经济的快速发展，它的 “势力” 也在不断扩张。据国际癌症研究机构（IARC）发布的 2020 年全球癌症报告显示，2020 年全球预计有近 1930 万新增癌症病例，近 1000 万人因癌症去世。癌症是一种复杂的全身性疾病，肿瘤的生长会受到非特异性和特异性免疫机制的影响。肿瘤在发展和代谢过程中，会对免疫系统进行各种 “破坏”，让肿瘤细胞能够逃避免疫细胞的 “追捕”，甚至还会利用免疫系统来促进自己的生长。因此，深入了解肿瘤细胞和免疫微环境之间的 “互动”，对于全面认识肿瘤的发展过程至关重要。
细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）作为细胞分泌的纳米级小囊泡，近年来在肿瘤研究领域备受关注。它就像是细胞之间的 “快递员”，能运输蛋白质、核酸等各种生物活性物质，在细胞间的交流中发挥着重要作用。EVs 在肿瘤的发生、发展、转移以及免疫逃避等过程中扮演着复杂的角色，既可以帮助肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击，促进肿瘤的生长和转移；又能携带免疫调节因子，激活免疫系统对抗肿瘤。然而，目前对于 EVs 在肿瘤免疫调节中的具体机制，以及如何将其应用于临床治疗，还有很多未知之处。
为了深入探索这些问题，研究人员进行了大量的研究。在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》期刊上，发表了一篇名为《The complex role of extracellular vesicles in tumor immunomodulation and their potential as cancer therapeutics》的论文。这篇论文深入剖析了 EVs 与肿瘤免疫微环境之间的关系，发现 EVs 在肿瘤的发生、发展、转移以及免疫调节等多个方面都有着重要作用，并且在肿瘤免疫治疗、诊断和预后评估等方面展现出了巨大的潜力。这一研究成果为未来基于 EVs 的肿瘤免疫治疗策略的发展奠定了理论基础，也为癌症治疗带来了新的希望。
在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法。他们通过超速离心、超滤、尺寸排阻色谱等技术对 EVs 进行分离和纯化，以便获取研究所需的 EVs 样本；利用蛋白质组学分析、RNA 测序等技术，来探究 EVs 的成分和功能；还借助细胞实验和动物模型实验，观察 EVs 在肿瘤免疫调节中的具体作用机制。
下面让我们来详细看看研究人员都有哪些重要发现：
EVs 的基本特性
- 结构：EVs 首次被发现是在 1983 年，它的结构就像一个小包裹，具有脂质双层膜，这层膜不仅能保护里面的 “货物”，还能帮助它与目标细胞进行识别和融合。EVs 的表面带有各种细胞特异性抗原，这些抗原就像是它的 “地址标签”，能帮助它准确地找到目标细胞。而且，EVs 里面还装着各种各样的 “宝贝”，包括蛋白质、核酸、脂质等，这些成分不仅反映了它的来源细胞的特征，还在肿瘤的发展过程中发挥着重要作用。
- 生物发生：EVs 的产生过程十分复杂，就像是细胞内部的一场精密 “生产流水线” 作业。它起源于细胞内的早期内体，早期内体经过一系列的变化，形成含有许多小囊泡的多泡体（MVBs），这些小囊泡就是 EVs 的 “前身”。当 MVBs 与细胞膜融合时，EVs 就会被释放到细胞外。在这个过程中，有许多蛋白质和分子参与其中，比如 Rab 家族的 GTPases 和 SNARE 蛋白等，它们就像是 “生产线上的工人”，各司其职，共同完成 EVs 的生产和释放。
- 细胞间通讯机制：EVs 作为细胞间通讯的重要 “使者”，主要通过受体 - 配体相互作用、直接膜融合或被细胞内吞等方式将携带的信息传递给目标细胞。它就像一个 “信息传递员”，能将供体细胞的信息传递给受体细胞，从而影响受体细胞的功能和代谢。而且，不同来源的 EVs 具有不同的功能，肿瘤细胞来源的 EVs 在肿瘤的迁移和侵袭过程中发挥着重要作用，而免疫细胞来源的 EVs 则在调节免疫反应方面扮演着关键角色。
EVs 在肿瘤中的作用
- 肿瘤发生和发展：在肿瘤微环境中，EVs 的分泌和摄取受到多种因素的影响。比如，细胞外基质（ECM）的硬度就像一个 “调控开关”，会影响肿瘤细胞释放 EVs 的数量和功能。研究发现，刚性的 ECM 能促进肿瘤细胞释放 EVs，这些 EVs 就像 “帮凶”，能刺激肿瘤的生长。而且，EVs 还能通过多种途径影响肿瘤的发生和发展，它可以调节肿瘤微环境，促进肿瘤血管生成，帮助肿瘤细胞转移和抵抗药物治疗等。
- 免疫调节：免疫系统本是人体对抗肿瘤的 “坚固防线”，但 EVs 在其中却有着复杂的作用。肿瘤细胞来源的 EVs（TEXs）就像 “卧底”，可以抑制免疫细胞的功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。例如，TEXs 可以抑制 CD8? T 细胞的增殖和激活，促进调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞的扩增，还能干扰单核细胞的分化等。不过，EVs 也不全是 “坏的”，它也可以携带肿瘤抗原，激活免疫系统，发挥抗肿瘤的作用。
- 不同细胞来源的 EVs 对肿瘤免疫的影响
- 肿瘤细胞来源的 EVs：不同肿瘤细胞来源的 EVs 对肿瘤免疫有着不同的影响。比如，鼻咽癌（NPC）细胞来源的 EVs 可以诱导 EBV 特异性 CD4? T 细胞凋亡，抑制 Th1 细胞的功能；非小细胞肺癌（NSCLC）细胞来源的 EVs 可以促进肿瘤细胞的增殖和转移，同时抑制免疫细胞的功能。这些研究结果表明，肿瘤细胞来源的 EVs 在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用。
- 免疫细胞来源的 EVs：免疫细胞来源的 EVs 则像是免疫系统的 “助手”，可以调节免疫反应。树突状细胞（DCs）来源的 EVs 可以激活免疫细胞，增强抗肿瘤免疫反应；自然杀伤细胞（NK cells）来源的 EVs 具有细胞毒性，可以直接攻击肿瘤细胞。不过，巨噬细胞来源的 EVs 在某些情况下也可能会促进肿瘤的发展，比如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）来源的 EVs 可以帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。
- 其他细胞来源的 EVs：肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和间充质干细胞（MSCs）等细胞来源的 EVs 也参与了肿瘤免疫调节。CAFs 来源的 EVs 可以促进肿瘤细胞的生长和转移，还能调节免疫细胞的功能；MSCs 来源的 EVs 则具有免疫调节作用，可以影响肿瘤微环境，对肿瘤的发展产生双重影响。
EVs 相关的代谢改变与肿瘤免疫
- 糖代谢：肿瘤细胞的糖代谢就像一辆失控的汽车，常常出现异常，其中最典型的就是 “瓦博格效应”（Warburg effect），即肿瘤细胞即使在有氧的情况下，也更喜欢通过糖酵解来获取能量。EVs 在这个过程中扮演着 “调节者” 的角色，它可以通过运输相关蛋白质和非编码 RNA，影响肿瘤细胞和免疫细胞的糖代谢。例如，肺癌来源的 TEXs 可以刺激巨噬细胞增加葡萄糖摄取，促进糖酵解，从而导致乳酸积累，使巨噬细胞向免疫抑制表型极化。
- 脂质代谢：在营养有限的情况下，肿瘤细胞会 “想办法” 重编程脂质代谢，以满足自身的生长需求。EVs 在这个过程中也发挥着重要作用，它可以运输脂质相关的酶和蛋白质，影响肿瘤细胞和免疫细胞的脂质代谢。比如，PD - L1? TAMs 来源的 EVs 可以促进 CD8? T 细胞的脂肪酸氧化，导致 T 细胞凋亡和耗竭，从而帮助肿瘤细胞转移。
- 蛋白质代谢：肿瘤细胞的蛋白质代谢也发生了改变，EVs 可以运输氨基酸和其代谢产物，影响肿瘤细胞和免疫细胞的蛋白质代谢。例如，抑制 xCT 可以增加黑色素瘤细胞来源的 EVs 中 PD - L1 的水平，促进巨噬细胞向 M2 表型极化，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。
- 能量代谢：线粒体作为细胞的 “能量工厂”，在肿瘤的发展中起着关键作用。EVs 可以调节线粒体的功能，影响免疫细胞的能量代谢和功能状态。例如，间充质干细胞来源的 EVs 可以将线粒体成分转移到肺泡巨噬细胞中，改善巨噬细胞的线粒体功能，促进其向抗炎表型转化。
EVs 相关的肿瘤免疫治疗
- 靶向 EV 抑制肿瘤进展和克服治疗耐药性：由于 EVs 在肿瘤的发展和转移中发挥着重要作用，研究人员尝试通过各种方法来靶向 EVs，以抑制肿瘤的进展和克服治疗耐药性。比如，使用药物抑制 EVs 的形成，或者去除循环系统中的 EVs 等。研究发现，一些化合物可以抑制 EVs 的生物发生，从而增强肿瘤治疗的效果。
- 基于 EV 的纳米载体系统在治疗中的应用：EVs 具有天然的纳米载体特性，它可以安全有效地运输药物、基因和其他治疗分子，因此被认为是一种有潜力的药物递送系统。研究人员可以通过对 EVs 进行修饰，使其能够靶向特定的肿瘤细胞，提高药物的疗效。然而，EVs 的异质性也给其应用带来了挑战，比如不同来源的 EVs 在大小、内容物和功能上存在差异，这使得标准化和质量控制变得困难。
- 质量评估：在将 EVs 应用于临床治疗之前，需要对其进行全面的质量评估，包括分离、纯化、定量、表征、药物代谢、生物安全性、毒性和潜在副作用等方面。目前，EVs 的分离方法有多种，如超速离心、超滤等，但每种方法都有其优缺点。而且，由于 EVs 的成分复杂，目前还缺乏特异性的标记物，这给 EVs 的准确评估带来了困难。
- EVs 的自我实现免疫治疗：EVs 可以激活免疫系统，在免疫治疗中具有很大的潜力。例如，DC 来源的 EVs 可以携带肿瘤抗原，激活 T 细胞，引发抗肿瘤免疫反应。然而，临床试验结果表明，目前基于 EVs 的免疫治疗还存在一些问题，如不能有效诱导特异性 T 细胞反应等，这还需要进一步的研究和改进。
- EVs 作为天然纳米载体在免疫治疗中的药物递送：EVs 可以作为药物递送的载体，将治疗药物运输到肿瘤细胞中。研究人员可以通过不同的方法将药物加载到 EVs 中，如被动加载、电穿孔等。而且，EVs 还可以通过修饰表面，使其能够靶向特定的肿瘤细胞，提高药物的递送效率。不过，在药物加载和释放过程中，需要考虑 EVs 的稳定性、药物的保护以及潜在的毒副作用等问题。
- 基于 EV 膜结构实现免疫治疗的靶向递送：为了克服肿瘤微环境对纳米药物的阻碍，研究人员对 EVs 进行了修饰，使其能够更好地靶向肿瘤细胞。比如，通过修饰 EVs 的表面，使其携带细胞穿透肽（CPPs）或肿瘤特异性靶向肽，增强其与肿瘤细胞的结合能力和细胞内摄取效率。此外，还可以通过修饰肿瘤相关抗原，增强 EVs 的抗肿瘤活性。
总的来说，这篇论文系统地阐述了 EVs 在肿瘤免疫调节中的复杂作用及其在肿瘤治疗中的潜在应用。研究人员通过多种实验方法，深入探究了 EVs 的结构、生物发生、细胞间通讯机制，以及它们在肿瘤发生、发展、免疫调节和代谢中的作用。研究发现，EVs 在肿瘤免疫治疗中具有巨大的潜力，但同时也面临着一些挑战，如 EVs 的异质性、质量评估和标准化等问题。未来，需要进一步深入研究 EVs 的作用机制，开发更加有效的靶向治疗策略，克服这些挑战，以实现基于 EVs 的肿瘤免疫治疗的临床转化，为癌症患者带来新的希望。这一研究成果不仅为肿瘤免疫治疗领域提供了新的理论依据，也为后续的研究和临床实践指明了方向。
