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为解决直肠癌治疗中放疗抵抗及疗效不佳问题，研究人员开展纳米药物改善直肠癌新辅助放化疗反应的研究。结果显示纳米药物潜力大，这为直肠癌治疗提供新思路。推荐科研读者阅读，助于了解该领域前沿进展。
直肠癌治疗新探索：纳米药物能否成为破局关键？
在医学的舞台上，癌症一直是令人闻风丧胆的 “大反派”，而结直肠癌（CRC）更是全球公共健康面临的一大挑战。它每年在全球范围内导致近 200 万新发病例，占据所有癌症相关死亡人数的 10% ，并且预计在未来二十年，其负担还会上升 63%。在结直肠癌这个 “大家族” 里，直肠癌（RC）又扮演着一个特别棘手的角色，它占所有结直肠癌新发病例和死亡人数的 35% 以上。更让人担忧的是，直肠癌在年轻人中的发病率不断攀升，甚至快成为年轻男性癌症死亡的首要原因。
目前，直肠癌的治疗面临着诸多难题。由于直肠癌特殊的解剖位置，手术难度大，术后并发症多，患者的生活质量会受到严重影响。而且，很多患者在确诊时已经处于晚期，这时候，新辅助放化疗成为了重要的治疗手段。不过，放化疗的效果因人而异，大约 40% 的患者对治疗方案反应不佳，这其中放疗抵抗是一个主要障碍。也就是说，肿瘤细胞就像一群 “狡猾” 的敌人，对放疗产生了抵抗力，使得治疗效果大打折扣。另外，现有的治疗手段对直肠癌远处转移的控制效果也不理想，患者的 5 年总生存率在过去二十年几乎没有明显提高，一直维持在 60% 左右。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。
为了攻克直肠癌治疗的难题，研究人员们一直在努力探索。作者[第一作者单位] 的研究人员在《BMC Cancer》期刊上发表了题为 “Nanomedicines for improving neoadjuvant chemoradiotherapy response in rectal cancer: current evidence and future perspectives” 的论文。他们发现，直肠癌有着独特的分子特征，与结肠癌存在明显差异，这为开发针对性治疗提供了方向。同时，他们还指出，纳米药物在提高直肠癌放化疗效果方面展现出了巨大的潜力，有望成为克服放疗抵抗的新策略。这一研究成果为直肠癌的治疗带来了新的希望，就像在黑暗中点亮了一盏明灯。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是通过分析大量的临床样本和相关数据，深入研究直肠癌和结肠癌在解剖、生理、胚胎学以及分子层面的差异；二是构建多种动物模型和细胞模型，如小鼠直肠癌模型、细胞系等，模拟直肠癌的发生发展过程，以探究放疗抵抗的机制以及纳米药物的治疗效果；三是利用多种实验技术，如基因检测、蛋白质分析等，对相关分子机制进行深入研究，从而明确关键的分子靶点和信号通路。
研究人员首先探究了结肠癌和直肠癌的差异，发现虽然它们都属于结直肠癌，但实际上是两种不同的 “角色”。从解剖学上看，结肠和直肠有着明显的区别。结肠从盲肠延伸到乙状结肠，而直肠是大肠的末端部分，距离肛门边缘约 15cm，还被细分为下、中、上三个区域。它们的静脉引流方式也不同，这直接影响了肿瘤的转移模式。结肠和上直肠的静脉血通过门静脉系统流入肝脏，而中、下直肠则直接通过髂内静脉流入下腔静脉，这使得直肠癌更容易发生肺转移，而结肠癌更多地是转移到肝脏和腹膜。
在分子层面，两者的差异同样显著。结直肠癌的发生涉及多种致癌序列和分子通路，如腺瘤 - 癌序列、锯齿状通路和炎症通路，以及染色体不稳定（CIN）通路、微卫星不稳定（MSI）通路和 CpG 岛甲基化表型（CIMP）通路。大多数直肠癌表现出 CIN 通路相关特征，同时伴有微卫星稳定（MSS）和 CIMP 缺失，而近端结肠癌则常常呈现 MSI 和 CIMP?的特征。而且，像 TP53、APC、BRAF 等关键基因的突变情况在两种癌症中也大不相同。TP53 突变在直肠癌中更为常见，并且与年轻发病的直肠癌相关；APC 突变在直肠癌中比近端结肠癌更频繁，且突变位置也有所不同；BRAF 突变则在结肠癌，尤其是右侧结肠癌中更常见。此外，肿瘤微环境（TME）也存在差异，直肠癌主要被归类为 CMS2 亚型，免疫浸润较低，而部分结肠癌，特别是 MSI - H 的结肠癌，免疫浸润较高，预后相对较好。
接着，研究人员探讨了直肠癌治疗的复杂现状。目前，早期诊断对于直肠癌患者的预后至关重要，但由于直肠癌位置特殊，局部复发风险高，手术难度大，还容易引发多种并发症，如吻合口漏、永久性结肠造口和性功能障碍等。为了提高局部控制率，放疗被应用于术前治疗。然而，多项临床试验表明，虽然术前放疗能降低局部复发率，但对患者的长期总生存率并没有明显改善。之后，化疗与放疗相结合的同步放化疗方案出现，它虽然在局部控制方面有一定效果，但对远处转移和总生存率的提升仍然有限。
近年来，一些新的治疗方案如总新辅助治疗（TNT）显示出了一定的优势，它能降低远处转移率，提高病理完全缓解（pCR）率，为器官保留策略提供了可能。不过，目前直肠癌的治疗仍面临诸多挑战，比如靶向治疗和免疫治疗的效果受限，这是因为直肠癌的一些分子特征，如 BRAF 原癌基因突变率低，对表皮生长因子受体（EGFR）信号通路依赖程度低，以及 MSI - H 肿瘤频率低等。而且，患者对放化疗的反应差异很大，放疗抵抗的机制复杂多样，因此，揭示放疗抵抗的机制并寻找预测反应的标志物成为了直肠癌治疗成功的关键。
在探究放疗抵抗机制方面，研究人员发现，放疗抵抗是一个复杂的过程，可能是癌症固有的，也可能是在治疗过程中获得的。一方面，肿瘤细胞修复 DNA 损伤的能力增强是放疗抵抗的主要机制之一。例如，PRDM15 蛋白与 DNA - PK 复合物相互作用，能促进直肠癌肿瘤细胞修复 DNA 损伤，从而导致放疗抵抗；EGFR 的内化和核定位也与放疗抵抗有关，它可以调节 ku70/ku80 异二聚体的表达，影响 DNA 损伤修复。另一方面，肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）也在放疗抵抗中发挥着重要作用。直肠癌肿瘤中常常有大量的 CAFs 浸润，它们可以通过多种途径促进肿瘤细胞的存活和增殖，如通过 IL - 1α 信号通路促进肿瘤细胞的炎症反应，以及释放胰岛素样生长因子 1（IGF1）激活 AKT/mTOR 信号通路等。此外，癌症干细胞也是放疗抵抗的一个重要因素，CD133?的癌症干细胞比 CD133?的细胞更具放疗抵抗性，一些长链非编码 RNA（lncRNA）和微小 RNA（miRNA），如 lncRNA DLGAP1 - AS2 和 miRNA - 130a，也参与了放疗抵抗的调节。最后，细胞周期的变化也与放疗抵抗相关，TP53 突变会影响细胞周期的调控，使得癌细胞更容易在放疗后存活和增殖。
面对这些问题，研究人员将目光投向了纳米药物。纳米药物在直肠癌治疗领域逐渐崭露头角，它可以增强药物的药代动力学特性，提高细胞对药物的选择性，增加化疗药物和放疗增敏剂在细胞内的积累。例如，CRLX10 是一种基于环糊精的纳米颗粒，与放疗联合使用时，能够增加 DNA 双链断裂水平，抑制 DNA 修复和 HIF1α，从而提高肿瘤控制率，在一项 II 期单臂试验中，它与标准新辅助放化疗联合使用，使患者的 pCR 率达到了 33%。高原子序数（High - Z）材料制成的纳米颗粒，如 NBTXR3，具有内在的放疗增敏特性，与新辅助放化疗联合使用时，能够完全控制疾病，使 20% 的患者达到 pCR。
针对直肠癌肿瘤缺氧的问题，研究人员开发了多种纳米系统。比如，DMPtNPS 纳米载体能够催化过氧化氢生成氧气，增加细胞内活性氧（ROS）的产生，提高放疗效果，并且通过激活 cGAS - STING 通路增强肿瘤免疫原性。不过，该纳米系统会导致 PD - L1 表达上调和调节性 T 细胞（T reg）浸润增加，因此，研究人员将 STING 激动剂 cGAMP 封装到 DMPtNPS 中，与放疗和抗 PD1 治疗联合使用时，能够显著提高肿瘤控制率，甚至产生了远隔效应。还有一些纳米系统，如 αvβ3 靶向的聚乙二醇化催化 FePt 纳米颗粒、基于乳酸的异质结催化剂（BVO/ZIS@M）、线粒体调节脂质体、线粒体靶向的纳米颗粒等，通过不同的机制，如诱导复制应激、氧化谷胱甘肽增加 ROS 水平、调节线粒体膜通透性、产生单线态氧等，来提高放疗效果，同时还能调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。
在结论部分，研究人员指出，直肠癌与结肠癌在分子层面存在显著差异，放疗抵抗是直肠癌治疗的主要障碍，其机制涉及 DNA 损伤修复、细胞周期分布和肿瘤微环境等多个方面。纳米药物为提高直肠癌放疗效果提供了新的途径，它可以通过增强 DNA 损伤、调节肿瘤微环境等方式克服放疗抵抗。然而，目前纳米药物在临床应用中还面临一些挑战，比如对人体的长期影响尚不明确，需要进一步优化制造工艺等。此外，现有的直肠癌研究模型还存在一定的局限性，不能完全模拟人体直肠癌的真实情况。因此，未来的研究需要开发更有效的模型，以深入了解放疗抵抗的机制，并评估纳米药物的治疗潜力。
这项研究的意义重大。它深入剖析了直肠癌的分子特征和放疗抵抗机制，为开发更精准的治疗策略提供了理论依据。纳米药物的研究成果为直肠癌治疗带来了新的希望，虽然目前还面临一些挑战，但随着技术的不断进步，有望在未来显著改善直肠癌患者的治疗效果，提高患者的生存率和生活质量。同时，研究人员对直肠癌模型的开发和改进，也将为后续的研究提供更可靠的平台，推动直肠癌治疗领域的不断发展。相信在研究人员的不懈努力下，直肠癌的治疗将会取得更大的突破，为患者带来更多的福音。
