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为探究非小细胞肺癌（NSCLC）患者中质子泵抑制剂（PPIs）与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联用对间质性肺疾病（ILD）的影响，研究人员分析 FAERS 数据库，发现联用会增加 ILD 风险，该结果为临床用药提供参考。
研究背景：迷雾中的探索
在癌症治疗的漫长征程中，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗一直是医学领域的重要关注点。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现，为 NSCLC 患者带来了新的希望，显著改善了他们的临床结局，成为众多治疗指南中的标准方案。然而，就像阳光背后总有阴影，EGFR-TKI 治疗也伴随着一些严重的不良反应，间质性肺疾病（ILD）就是其中极为棘手的一种。ILD 是一种可危及生命的肺部疾病，患者肺部的间质组织出现炎症和纤维化，导致呼吸功能受损。据统计，接受 EGFR-TKI 治疗的患者中，ILD 的发生率约在 0.3 - 4.3%，而死亡率更是高达 20 - 50%。
目前，对于 EGFR-TKI 诱发 ILD 的机制尚未完全明确，只知道这可能与肺部 Ⅱ 型细胞上表皮生长因子受体的保护功能减弱有关。同时，研究发现多种因素会增加 ILD 的发生风险，比如患者的性别、吸烟史、肺部纤维化病史等。而在众多影响因素中，联合用药的作用备受关注。质子泵抑制剂（PPIs）常用于治疗 NSCLC 患者因疾病本身或抗癌治疗引发的胃食管反流病、消化不良和胃炎等问题，使用相当广泛。有研究显示，在大型医疗数据库中，癌症患者使用 PPIs 的比例分别达到 16% 和 21%。由于 PPIs 使用普遍，不少 NSCLC 患者会同时接受 EGFR-TKI 和 PPIs 治疗。理论上，这种联合治疗可能会增加 ILD 的发病风险，但此前并没有研究对这一关联进行深入探究。为了揭开这层迷雾，来自西安交通大学第二附属医院的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《BMC Cancer》杂志上。
研究方法：抽丝剥茧寻真相
研究人员利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，进行了一项真实世界的观察性药物警戒研究。该数据库汇聚了制药公司、医疗专业人员和消费者提交的大量不良事件报告，是药物安全性研究的重要资源。
研究人员提取了 2016 年第一季度至 2023 年第三季度 FAERS 数据库中 NSCLC 患者的数据。为减少偏差，他们考虑到奥希替尼（osimertinib）在 2015 年第四季度才获得 FDA 批准，晚于其他一些 EGFR-TKI，所以选择 2016 年第一季度作为研究起点。在数据处理过程中，他们对数据进行了去重操作，按照 FDA 推荐的策略，从 “DEMO” 表中系统地删除重复记录，确保每个病例仅保留一条唯一记录。
研究人员根据药物类别将 NSCLC 患者的报告分为四个相互独立的索引组：仅使用 EGFR-TKI 组、仅使用 PPIs 组、同时使用 EGFR-TKI 和 PPIs 组以及两者均未使用组（作为参照组）。在组合组中，只有患者报告数超过 20 例的 EGFR-TKI 与 PPIs 组合才纳入分析。研究人员从数据库中检索了患者的人口统计学信息（如性别、年龄）、ILD 发生的时间间隔、报告来源国家、报告者类型等数据。利用医学监管活动医学词典（MedDRA 26.1）中的首选术语（PT）识别 NSCLC 患者和 ILD 病例，含有任何 ILD 相关术语的报告被归类为 ILD 病例，其他则为非 ILD 病例。此外，还分析了 EGFR-TKI 与 PPIs 联合治疗相比单独使用 EGFR-TKI 或 PPIs 治疗，ILD 发生的时间（TTO）是否存在差异。
在统计分析方面，研究人员采用描述性分析总结不同治疗组 NSCLC 患者的特征；运用报告比值比（ROR）评估不同治疗策略下 ILD 事件的比例失衡情况；使用广义线性模型验证药物之间的加性和乘性相互作用；通过多变量逻辑回归分析调整比值比，同时考虑年龄、性别、东亚人群以及 EGFR-TKI 或 PPIs 的使用等变量。统计显著性设定为 0.05 水平，所有数据处理和统计分析均使用 R 软件（版本 4.3.2）完成。
研究结果：风险浮出水面
经过数据筛选，因接受达克替尼（dacomitinib）与 PPIs 联合治疗的患者数量较少，该部分数据被排除。最终纳入研究的是来自 FAERS 数据库的 87,504 名 NSCLC 患者，其中 14,098 例主要接受 EGFR-TKI 治疗，6,646 例仅使用 PPIs，913 例接受两者联合治疗。
研究发现，同时使用 PPIs 和 EGFR-TKIs 的 ROR 达到 1.84（95% CI 1.54 - 2.19），具有统计学意义，明显高于单独使用 PPIs 或 EGFR-TKIs 时的 ROR。通过加性和乘性模型以及多变量分析得出的调整比值比也显示，联合治疗相比单独治疗，ILD 风险显著增加。
亚组分析结果显示，兰索拉唑（lansoprazole）或埃索美拉唑（esomeprazole）与 EGFR-TKI 联合使用时，ILD 事件的报告率显著升高，ROR 分别为 2.37（95% CI 1.84 - 3.04）和 2.90（95% CI 2.11 - 3.98）。奥希替尼或吉非替尼（gefitinib）与 PPIs 联合使用时，ROR 也分别达到 2.20（95% CI 1.83 - 2.66）和 2.33（1.35 - 4.02），高于单独使用时的风险。而其他 PPIs 与 EGFR-TKI 联合治疗时，未发现 ILD 风险有统计学意义的增加。
在发病时间方面，PPIs 与 EGFR-TKI 联合治疗的 ILD 中位发病时间为 23 天（IQR 7 - 51 天），明显短于 EGFR-TKI 单药治疗的 37 天（IQR 11 - 94 天，p=0.0052）和 PPI 单药治疗的 32 天（IQR 13 - 79 天，p=0.026），这表明两种药物之间可能存在相互作用。
研究结论与意义：为临床用药指引方向
这项研究首次基于 FAERS 药物警戒数据库，对 NSCLC 患者接受不同 PPIs 与 EGFR-TKI 联合治疗时 ILD 的风险进行了真实世界调查。研究结果显示，与 EGFR-TKI 单药治疗相比，NSCLC 患者联合使用特定的 PPIs 和 EGFR-TKI 时，ILD 风险显著升高。不同的 PPIs 对 EGFR-TKI 相关 ILD 的影响存在差异，不同的 EGFR-TKI 对与不同 PPIs 联合治疗的反应也各不相同。
这一研究成果对于临床用药具有重要的指导意义。在临床实践中，医生在为 NSCLC 患者开具 EGFR-TKI 和 PPIs 联合用药方案时，需要谨慎评估 ILD 的风险。对于需要同时使用这两种药物的患者，应密切监测 ILD 的发生迹象，尤其是使用兰索拉唑或埃索美拉唑与某些 EGFR-TKI 联合治疗的患者。根据研究结果，在必须联合使用奥希替尼和 PPIs 时，可以优先选择奥美拉唑（omeprazole）或雷贝拉唑（rabeprazole），以降低 ILD 的发生风险。
不过，该研究也存在一些局限性。由于 FAERS 数据库中的数据主要基于自发报告，存在病例发现不完整、人口数据缺失或不准确、报告模式变化、重复报告以及漏报偏差等问题，无法确定 ILD 与 PPIs 和 EGFR-TKI 联合使用之间的明确因果关系。而且研究未考虑其他药物与这两种药物联合使用对 ILD 发生率的影响。尽管如此，这项研究仍然为后续进一步探究 PPIs 与 EGFR-TKI 联合治疗和 ILD 之间的关系奠定了基础，有望推动临床用药更加安全、合理。
