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为探究肥胖型 2 型糖尿病（O-T2DM）发病机制，研究人员构建 circRNA–miRNA–mRNA 调控网络，发现关键分子，提供诊疗新思路。
肥胖，这个现代社会中越来越常见的 “健康杀手”，与 2 型糖尿病（T2DM）之间存在着千丝万缕的联系。肥胖不仅是 T2DM 的重要诱发因素，更是众多 T2DM 患者难以摆脱的 “同伴”。据统计，大多数 T2DM 患者都伴有超重或肥胖问题，而且肥胖人群患 T2DM 的风险比正常体重者高出数倍。在这个背景下，深入探究肥胖型 2 型糖尿病（Obesity type 2 diabetes mellitus，O-T2DM）的发病机制，寻找有效的诊疗靶点，成为了医学领域亟待解决的问题。
近年来，非编码 RNA 在基因表达调控中的重要作用逐渐被揭示，其中 circRNA（环形 RNA）作为一类特殊的非编码 RNA，引起了科研人员的广泛关注。已有研究表明，circRNA 参与了脂肪生成、肥胖相关炎症、胰岛 β 细胞功能以及胰岛素抵抗等多种与 T2DM 发病相关的过程。然而，目前针对肥胖型糖尿病中 circRNA 表达模式的系统性研究还较为匮乏。在这样的研究空白下，来自北京中医药大学中医学院糖尿病研究中心等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，该研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》杂志上。
为了深入探索 O-T2DM 的发病机制，寻找潜在的生物标志物，研究人员采用了高通量 RNA 测序技术。研究人员选取了 15 例 O-T2DM 患者和 15 例健康对照者，采集他们的外周血样本进行转录组分析。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是高通量 RNA 测序技术，通过对样本 RNA 进行测序，获取大量的基因表达数据。其次，利用加权基因共表达网络分析（Weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）和通路富集分析，挖掘差异表达基因所参与的信号通路。此外，根据竞争性内源 RNA（Competing endogenous RNA，ceRNA）理论，构建 circRNA–miRNA–mRNA 调控网络，筛选关键分子。最后，采用实时定量 PCR（Real-time quantitative PCR，RT-qPCR）对核心 RNA 的表达进行验证。样本队列来源于北京中医药大学和平里医院、国医堂的 O-T2DM 患者，以及和平里医院和水利医院体检中心的健康体检人群。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 临床特征：O-T2DM 组患者的空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1C）、甘油三酯（Triglyceride，TG）水平和体重指数（Body mass index，BMI）显著升高，高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平显著降低。
- 差异表达分子：与对照组相比，O-T2DM 组有 442 种 circRNA 和 2756 种 mRNA 存在显著差异表达。
- 通路分析：WGCNA 和通路富集分析发现，差异表达的 mRNA 主要富集在 T 细胞受体、细胞衰老、自然杀伤细胞介导的细胞毒性、IL-17、脂质和动脉粥样硬化等信号通路。同时，基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）显示，O-T2DM 组中氧化磷酸化通路被激活，细胞凋亡受到抑制。
- 调控网络构建：基于 ceRNA 理论构建调控网络，筛选出如 hsa_circ_0060614 等关键 circRNA。hsa_circ_0060614 可能通过吸附 hsa-mir-4668-3p 来调节 MT2A 基因的表达，且这三者在 O-T2DM 患者中的表达水平均显著升高。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，首次从 circRNA 介导的 ceRNA 调控网络角度对 O-T2DM 进行系统研究，为其发病机制提供了新的解释维度。研究发现的 hsa_circ_0060614、hsa-mir-4668-3p 和 MT2A 等分子，有望成为 O-T2DM 的潜在生物标志物。MT2A 基因与炎症、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路、细胞衰老、细胞毒性、矿物质吸收和氧化应激等密切相关，其异常表达在疾病发展中起着关键作用，这为 O-T2DM 的个性化治疗和精准医学发展提供了重要的理论基础。
不过，该研究也存在一定的局限性。一方面，调控网络大多基于生物信息学预测和分析，未来需要进行体外和体内功能验证实验，如细胞转染实验、基因敲除 / 过表达实验和动物模型实验等，以深入探究关键分子的具体生物学功能和调控机制，明确因果关系。另一方面，目前的研究缺乏外部数据验证，利用基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）中的微阵列或 RNA 测序数据集进行验证，可显著提高研究结果的可靠性。尽管存在这些不足，但该研究依然为 O-T2DM 的研究开辟了新的方向，后续研究人员可以基于这些潜在靶点，在药物研发领域开展相关探索，有望为 O-T2DM 的治疗提供新的药物候选和治疗策略。
