SALL1基因新发变异导致Townes-Brocks综合征合并局灶节段性肾小球硬化的功能机制研究

本期推荐：南京医科大学团队揭示SALL1基因变异通过影响足细胞功能导致罕见病肾损伤的分子机制。研究通过全外显子测序(WES)发现2例TBS患儿携带新型SALL1杂合变异(c.3175 C>T和c.694 C>T)，体外实验证实变异导致蛋白分子量异常、表达量改变(分别下调75%和上调220%)及核质定位紊乱，首次阐明SALL1变异通过足细胞损伤引发FSGS的病理过程，为TBS肾损伤诊治提供新靶点。

　　

Townes-Brocks综合征(TBS)是一种罕见的常染色体显性遗传病，典型表现为肛门闭锁、拇指畸形和耳发育异常三联征。这种由SALL1基因变异引起的疾病，最令人困扰的是其高度可变的临床表现——约43%患者会出现肾脏受累，但具体病理机制始终扑朔迷离。更棘手的是，既往文献对TBS肾脏病理特征的描述寥寥无几，儿科病例更是凤毛麟角。当患儿出现蛋白尿和肾功能异常时，临床医生往往陷入诊断困境：这究竟是TBS本身导致的肾脏损伤，还是合并了其他肾病？

南京医科大学附属儿童医院的研究团队在临床工作中遇到两个特殊病例：2岁10月龄女性患儿（先证者1）表现为肾病综合征和右拇指多指畸形，10岁女性患儿（先证者2）以蛋白尿和肾脏发育不良就诊。令人惊讶的是，两位患儿的肾活检均显示局灶节段性肾小球硬化(FSGS)——这种病理改变在TBS中极为罕见。这一发现促使研究者深入探索：SALL1基因变异是否通过特定机制导致足细胞损伤？不同变异位点是否产生差异化的分子效应？

研究采用多组学方法展开攻关。通过全外显子测序(WES)和Sanger验证，在先证者1中发现新发杂合变异c.3175 C>T(p.Q1059X)，先证者2检出c.694 C>T(p.Q232X)，均导致蛋白质翻译提前终止。为阐明变异功能，团队构建野生型和突变型SALL1过表达质粒，转染条件永生化人足细胞，采用Western blot检测蛋白表达，免疫荧光观察亚细胞定位。实验设计巧妙之处在于：既涵盖早期截短变异(c.694 C>T)，又包含靠近C端的变异(c.3175 C>T)，可系统评估变异位置对功能的影响。

临床特征分析
两位患儿均表现为显著肾脏受累：先证者1激素治疗无效后进展为慢性肾脏病(CKD)2期（eCCr 61.8 ml/min/1.73m²），两次肾活检均显示FSGS伴足突融合；先证者2左肾囊肿伴皮质回声增强，病理同样符合FSGS。值得注意的是，先证者2父亲35岁进入终末期肾病，提示SALL1变异可能导致家族性肾病。这些发现首次将TBS与FSGS病理类型明确关联。

分子机制解析
Western blot显示：c.3175 C>T变异蛋白分子量减少约35kDa，表达量降低75%（P<0.05），可能受无义介导的mRNA降解(NMD)影响；而c.694 C>T变异蛋白虽缺失大部分锌指结构域，表达量却反常增加220%（P<0.0001），提示完全逃逸NMD调控。免疫荧光证实两种变异蛋白均出现核质异常分布，破坏SALL1正常转录调控功能。这些发现揭示：不同位点的变异通过差异化的分子机制（NMD逃逸或蛋白稳定性改变）最终均导致足细胞损伤。

讨论与展望
该研究首次阐明SALL1变异通过足细胞损伤导致FSGS的病理链条：变异→蛋白表达/定位异常→转录调控紊乱→足细胞骨架破坏→蛋白尿→肾功能恶化。创新性发现c.694 C>T变异逃逸NMD的分子现象，为解释TBS临床异质性提供新视角。局限性在于未开展足细胞功能实验，未来需建立动物模型验证致病机制。临床启示在于：对TBS患儿应早期监测肾功能，肾活检发现FSGS时可考虑SALL1基因检测。

论文发表于《BMC Pediatrics》的重要意义在于：不仅扩展了SALL1基因变异谱，更首次将TBS与特定肾脏病理类型（FSGS）相关联，为临床诊治提供分子标志物。研究发现的不同变异位点产生差异化分子效应的规律，对理解遗传病基因型-表型关联具有普遍参考价值。