mPFC中DCC与CaMKII+神经元过度兴奋的耦合机制在雄性小鼠行为绝望中的作用及治疗潜力

为解决抑郁症中行为绝望的神经机制不明及DCC（Deleted in Colorectal Cancer）靶点治疗潜力不确定的问题，研究人员通过多种抑郁刺激模型（LH、LPS、UCMS）聚焦内侧前额叶皮层（mPFC）中DCC的表达调控。研究发现，DCC通过calpain-SCOP/ERK通路受CaMKII+神经元过度兴奋驱动，其过表达加剧行为绝望，而中和DCC活性或抑制CaMKII+神经元可改善症状。该成果发表于《Translational Psychiatry》，为抑郁症治疗提供了新靶点。

　　

抑郁症是全球高发的神经精神疾病，其核心症状如持续情绪低落和行为绝望严重影响患者生活质量。尽管现有抗抑郁药物种类繁多，但普遍存在起效慢、疗效不稳定等问题。尤其值得注意的是，长期不可控压力引发的"学习无助"（Learned Helplessness, LH）现象与抑郁症高度相关，但其背后的细胞分子机制仍不明确。近年来，研究发现抑癌基因DCC在神经发育和突触可塑性中起关键作用，且与抑郁症风险显著相关，但DCC在行为绝望中的具体调控机制和治疗潜力尚未阐明。

安徽医科大学实验动物中心的研究团队通过系统研究揭示了mPFC中DCC表达异常是行为绝望的关键驱动因素。研究采用LH模型、脂多糖（LPS）诱导和慢性不可预知温和应激（UCMS）三种抑郁刺激范式，结合化学遗传学、电生理和分子生物学技术，发现DCC通过调控CaMKII⁺神经元兴奋性参与抑郁样行为的发生。该成果发表于《Translational Psychiatry》期刊，为开发新型抗抑郁策略提供了理论依据。

关键技术方法包括：1）行为学测试（强迫游泳、悬尾实验）；2）化学遗传学（hM4Di抑制CaMKII⁺神经元）；3）电生理记录（动作电位和自发兴奋性突触后电流分析）；4）免疫荧光和Western blot检测DCC、NT-1等蛋白表达；5）药理学干预（calpeptin抑制calpain、SCH772984阻断ERK）。

mPFC中DCC表达升高与行为绝望相关

研究发现LH、LPS和UCMS均显著增加mPFC中DCC表达。通过病毒载体过表达DCC可诱导正常小鼠出现行为绝望，并加重LH模型症状；而使用DCC中和抗体或快速抗抑郁药氯胺酮则能降低DCC水平并改善行为表现。

CaMKII⁺神经元过度兴奋驱动DCC表达

c-Fos染色显示LH模型小鼠mPFC中CaMKII⁺神经元活性增强。化学遗传学抑制这些神经元后，不仅阻断了行为绝望的发展，还显著降低了DCC表达水平，表明神经元过度兴奋是DCC上调的前提。

calpain-SCOP/ERK通路介导病理过程

LH刺激后15分钟即出现SCOP蛋白降解和ERK磷酸化增强，24小时后DCC持续高表达。使用calpain抑制剂calpeptin或ERK抑制剂SCH772984均可阻断DCC上调并改善行为症状，证实该通路是DCC表达的关键调控者。

DCC-NT-1正反馈加剧神经元兴奋

电生理实验发现，DCC配体netrin-1（NT-1）可提高CaMKII⁺神经元动作电位发放频率和兴奋性突触电流，形成"神经元过度兴奋-DCC表达增加-神经元兴奋性阈值降低"的恶性循环。

研究结论表明，LH通过激活mPFC中CaMKII⁺神经元，触发calpain-SCOP/ERK信号级联反应促进DCC表达，而DCC又通过NT-1反馈增强神经元兴奋性，共同导致行为绝望。这一发现不仅阐明了抑郁症中前额叶皮层微环路失调的分子机制，更提出了以DCC为靶点的精准干预策略。特别值得注意的是，DCC中和抗体显示出快速抗抑郁潜力，为开发起效更快的抗抑郁药物提供了新方向。

讨论部分指出，该研究存在仅使用雄性小鼠的局限性，且DCC在其他脑区（如海马、杏仁核）的作用仍需探索。未来研究可进一步解析DCC下游的RAC1-PAK1等信号通路如何影响突触可塑性，并验证DCC靶向治疗在临床抑郁症中的应用价值。