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为解决动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）治疗难题，Hamad Medical Corporation 的研究人员开展人白蛋白治疗 aSAH 的随机对照（HASH）试验研究。虽结果未出，但有望为临床治疗提供新方向，强烈推荐科研读者一读。
2025 年，来自 Hamad Medical Corporation 的 Arshad Ali 等人在《Trials》期刊上发表了名为 “Effectiveness of human albumin for clinical outcome in aneurysmal subarachnoid hemorrhages: a protocol for randomized controlled (HASH) trial” 的论文。这篇论文聚焦于动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH，一种极为凶险的急性神经系统疾病）的治疗研究，对改善该疾病的临床治疗效果、探索新的治疗策略有着重要意义，为相关领域的研究提供了全新的思路和方向 。
一、研究背景
动脉瘤性蛛网膜下腔出血是一种致死率极高的神经系统疾病，在未经治疗的情况下，发病 1 个月内死亡率可达近 60%，且约占所有中风病例的 5%，主要影响工作年龄人群，给社会经济带来重大影响。尽管现代神经外科技术和神经重症护理不断进步，但由脑血管痉挛导致的继发性 / 迟发性缺血性神经功能缺损，仍是近 30% 患者临床预后不佳的主要原因。多年来，人们尝试了多种治疗方法，如钙通道阻滞剂和三联 H 疗法（高血容量、血液稀释、高血压），却都未能显著改善临床结局，因此，探寻有效的治疗策略迫在眉睫。
在 aSAH 的发展过程中，低钠血症（因利钠因子释放增加和血管内血容量减少所致）会引发临床血管痉挛和迟发性缺血性神经功能缺损。同时，aSAH 发病时，脑氧化代谢普遍下降，导致脑血流量（CBF）降低；随后脑血管痉挛发作，进一步降低 CBF 和脑代谢，这种 CBF 的下降在脑实质中分布不均，进而引发迟发性脑缺血和神经功能缺损。基于这些病理生理机制，过去神经外科常采用高血容量疗法来减轻低灌注的不良影响，使用晶体液 / 等渗溶液以及胶体剂（如右旋糖酐、高渗盐水和人白蛋白）进行治疗。
此前，在动物研究中发现，白蛋白治疗可有效缩小急性局灶性缺血大鼠模型的半暗带。在临床实践中，人白蛋白在脑卒、急性脑损伤和颅内出血（包括 aSAH）的治疗中也展现出了一定的前景。然而，截至目前，关于人白蛋白在 aSAH 治疗中的应用，仍缺乏足够的研究数据，也没有相关的随机对照试验。为填补这一空白，Arshad Ali 团队开展了这项研究。
二、研究方法
- 试验设计：该研究为单中心、开放标签、前瞻性、平行组随机对照试验，名为 HASH（Human Albumin in Subarachnoid Hemorrhage）试验。研究对象被随机分为两组，干预组接受人白蛋白联合晶体液治疗，对照组仅接受标准晶体液治疗，研究数据将基于意向性分析进行处理。
- 研究地点：试验在卡塔尔多哈的 Hamad General Hospital 进行，主要研究地点为外科重症监护病房（ICU）。若患者转至 Qatar Rehabilitation Institute（QRI）进行神经康复治疗，则 QRI 的研究团队成员会对其进行随访；若患者提前出院，则在神经外科门诊进行随访，以记录 3 个月时的最终神经功能状态。
- 入选标准：年龄在 18 - 80 岁之间，性别不限；aSAH 首发症状出现时间在随机分组前 72 小时内；临床表现提示 aSAH（如典型的急性发作性头痛、意识水平改变、颈部僵硬和神经功能缺损）；World Federation of Neurological Surgeons（WFNS）分级为 1 - 5 级；头部计算机断层扫描显示蛛网膜下腔出血（依据 Claassen 量表分级）；诊断性脑血管造影显示与 SAH 临床表现相符的囊状动脉瘤；在随机分组前 72 小时内完成破裂动脉瘤的明确治疗（显微手术夹闭、血管内栓塞或两者结合）；患者或其代理人签署知情同意书。
- 排除标准：SAH 首发症状时间无法确定；脑血管造影阴性的 SAH；脑血管造影显示霉菌性、创伤性或梭形动脉瘤；招募前 72 小时内出现症状性血管痉挛或血管造影（经颅多普勒超声 TCD 或 CT 血管造影 CTA）证实的血管痉挛；过去 6 个月内有心力衰竭病史；本次入院随机分组前使用过人白蛋白；过去 3 个月内有心脏病发作（急性心肌梗死 MI）史；本次入院有提示急性 MI 的临床表现或心电图（ECG）结果；有提示二度或三度心脏传导阻滞或导致血流动力学改变的心律失常的临床表现或 ECG 结果；干预 / 随机分组前超声心动图显示射血分数 <40%；肌酐水平> 2.0 mg/dl 和 / 或肌酐清除率 < 50 ml/min；目前怀孕、哺乳期或过去 1 个月内有分娩史；对人白蛋白制剂中的任何成分过敏；既往有严重身体残疾（mRS>2）可能影响临床结局评估；患有晚期慢性阻塞性肺疾病（FEV1 <50%，频繁发作严重影响生活质量）；肝功能衰竭或因肝功能异常、血清白蛋白水平降低、胆红素水平升高伴或不伴外周水肿和肝性脑病而怀疑肝功能障碍；已参加另一项涉及药物给药的研究；患有终末期疾病，预期寿命 < 6 个月；无法用可翻译的语言进行沟通获取知情同意；患者退出研究、转出卡塔尔或失访未完成 3 个月随访。
- 干预措施：aSAH 发病时间以首次临床表现出现的时间为准，在发病 72 小时（第 4 天开始）且患者完成破裂动脉瘤的治疗后开始治疗。干预组在标准液体管理方案的基础上，接受 20% 人白蛋白间歇推注，剂量为 1.25 g/kg 体重 / 24 h，总计算剂量 / 体积以 34 ml/h 的速度输注（持续 3 小时），分 3 次间隔 8 小时推注，治疗 7 天，以覆盖 aSAH 自然病程中脑血管痉挛的高峰期。随机分组前（发病后 72 小时内）和第 10 天后（第 11 - 14 天），患者仅接受标准晶体液治疗。
- 结局指标：主要结局指标为基于二分法改良 Rankin 量表（mRS，良好等级 0 - 2 级，不良等级 3 - 6 级）评估的临床结局，在第 14 天和 3 个月随访时测量。次要结局指标包括症状性血管痉挛（有无新发梗死）、经颅多普勒超声（TCD）测量的脑动脉血流速度（每日测量）和脉搏指示连续心输出量（PiCCO）参数（每日平均值）。
- 样本量：经计算，84 例患者（每组 42 例）的样本量足以检测两组（人白蛋白诱导的容量扩张治疗与仅晶体液治疗）在 3 个月时 mRS 良好评分上 29% 的临床显著差异，该差异基于之前的观察性研究。研究预计每年纳入 40 例患者，考虑 10% 的失访率，3 年可达到所需样本量。
- 随机分组与盲法：采用区组随机化方法将受试者分配至两组，使用密封不透明信封隐藏随机化序列，直至患者被分配至研究组。仅患者被盲法，研究团队成员、护理人员和结局评估者知晓治疗分组情况。紧急情况下，为避免患者受到伤害可进行揭盲。
- 数据收集与管理：收集患者的人口统计学参数、实验室检查数据、液体平衡相关变量、PiCCO 参数等。患者标识符将进行编码，数据收集结束后删除编码与标识符的关联，匿名数据保存至少 5 年。电子数据存储在机构专用计算机中并设置密码保护，纸质数据收集表锁存，仅主要研究者可控制数据访问。
- 统计分析：使用描述性和推断性统计方法对研究样本进行特征描述和假设检验。采用 Shapiro–Wilk 检验、直方图和正态概率 / 正态分位数图检验连续变量的正态性。连续变量根据分布情况以均值 ± 标准差（正态分布数据）或中位数（四分位数间距）表示，分类变量以数字（百分比）表示。主要结局指标采用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验比较两组在第 14 天和 3 个月时的 mRS 评分，报告优势比和 95% 置信区间。还会进行二元逻辑回归分析和多变量二元逻辑回归模型分析，以评估各因素与 mRS 评分的关系，设定统计学显著性水平为 P <0.05（双侧）。
三、研究结果
截至目前，该研究仍在进行中，尚未报告最终的研究结果。但研究按照既定的方法和流程，有条不紊地对各项指标进行监测和数据收集。在数据收集过程中，研究人员会密切关注患者的各项生理指标变化，如通过 PiCCO 系统监测心脏功能和血流动力学参数，利用 TCD 监测脑动脉血流速度，以此来评估脑血管痉挛的发生和发展情况。同时，详细记录患者的症状表现，判断是否出现症状性血管痉挛和新发梗死，为后续的数据分析提供丰富且准确的数据支持。
四、研究结论与讨论
虽然研究结果尚未出炉，但该研究具有重要的意义。研究团队假设人白蛋白有可能改善 aSAH 患者的总体预后，进而产生更好的临床结局。若研究结果证实这一假设，将为 aSAH 的治疗提供新的有效手段。此前，Suarez 等人的观察性研究表明，人白蛋白在 aSAH 治疗中可能具有降低脑血管痉挛发生率、改善神经功能结局的作用，这可能与其潜在的神经保护特性有关。人白蛋白发挥神经保护作用的机制较为复杂，可能涉及调节细胞内钙离子浓度、改变花生四烯酸浓度和膜流动性、阻止细胞程序性死亡、调节一氧化氮代谢、增强谷胱甘肽浓度以调节细胞抗氧化的氧化还原信号以及阻断黏附分子表达等多方面。但目前尚不清楚哪种机制起主要作用，更有可能是多种生化相互作用共同产生的最终效果。
该研究若能成功，将为 aSAH 患者使用人白蛋白提供直接的证据，有助于优化临床治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。同时，也将为后续相关研究奠定基础，推动 aSAH 治疗领域的进一步发展。此外，研究过程中严格遵循的研究设计、数据管理和统计分析方法，也为其他类似的临床研究提供了参考范例，对规范和完善医学研究方法有着积极的意义。
