心脏手术患者全因死亡率预测新突破：应激高血糖比与机器学习模型的前沿探究

为解决心脏手术患者术后死亡率风险评估难题，中国医学科学院阜外医院研究人员开展应激高血糖比（SHR）与死亡率关系的研究。结果显示高 SHR 与多时段全因死亡率增加有关。该研究为临床评估和治疗决策提供重要依据，值得科研读者一读。

　　

中国医学科学院阜外医院（Department of Neurology, National Clinical Research Center for Cardiovascular Diseases, Fuwai Hospital, National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College）的 Yingjian Pei、Yajun Ma 等研究人员在《Cardiovascular Diabetology》期刊上发表了题为 “Stress hyperglycemia ratio and machine learning model for prediction of all-cause mortality in patients undergoing cardiac surgery” 的论文。这篇论文在心血管疾病治疗与糖尿病关联研究领域意义重大，为心脏手术患者的预后评估和治疗决策提供了新的思路和方法。

一、研究背景

心脏手术是治疗多种心血管疾病的重要手段，像冠状动脉搭桥术（CABG）和瓣膜修复手术等，能有效改善患者病情。然而，即便如今手术技术、麻醉管理和围手术期护理都有了很大进步，心脏手术对于老年人和有多种合并症的患者来说，依旧是高风险操作。术后感染、出血、器官功能障碍和死亡等并发症，始终是亟待解决的难题。据国家数据显示，心脏手术的住院死亡率约为 2.1%，所以有效评估和降低术后风险迫在眉睫。

血糖管理在危重症患者，尤其是心脏手术患者的护理中至关重要。高血糖与心肌梗死、心力衰竭、脑血管事件的发生以及死亡率上升密切相关。但仅依靠入院时单次血糖测量，无法全面反映患者长期的血糖控制情况。糖化血红蛋白（HbA1c^{[注：糖化血红蛋白（HbA1c），可反映过去 8 - 12 周平均血糖水平，用于评估患者长期血糖控制状况。]} ）能更准确地评估血糖状态，而应激高血糖比（SHR^{[注：应激高血糖比（SHR），是一种结合入院血糖和 HbA1c 的综合指数，用于衡量机体对急性应激的血糖反应。]} ）作为一种新的指标，综合了入院血糖和 HbA1c，被认为是评估急性应激下血糖反应更可靠的标志物。已有研究表明，较高的 SHR 与不良心血管结局相关，不过，关于心脏手术后 SHR 与术后死亡率之间关系的研究还比较有限。因此，本次研究旨在探究心脏手术后 SHR 与全因死亡率之间的关联，期望能尽早识别高风险患者，为优化术后护理和改善长期生存提供策略。

二、研究方法

1. 数据来源：研究人员使用了公开的重症监护医学信息数据库（MIMIC-IV，版本 3.1）中的数据进行回顾性分析。该数据库包含了 2008 年至 2019 年美国波士顿贝斯以色列女执事医疗中心超过 190,000 名患者和 450,000 次住院的临床信息，涵盖患者人口统计学特征、实验室检查、用药情况、生命体征、手术操作、疾病诊断、药物管理和随访生存状态等。研究人员完成了美国国立卫生研究院关于保护人类研究参与者的培训课程，并通过了协作机构培训计划考试后获取数据，且数据库中的患者数据均已匿名化处理。
2. 研究设计与人群：研究纳入了年龄在 18 - 100 岁之间，接受冠状动脉搭桥术、瓣膜手术或两者联合手术的患者。排除标准包括缺乏 HbA1c 数据、心脏手术后 24 小时内缺乏空腹血糖数据以及无预后信息的患者。最终，3848 名患者符合纳入标准，并根据术后 SHR 指数的四分位数分为四组。
3. 数据提取：借助 Navicat Premium（Version 16.1.15）软件，运用 SQL 语句进行数据提取。研究考察的变量众多，涵盖人口统计学变量（年龄、性别）、既往病史（心肌梗死（MI^{[注：心肌梗死（MI），是由于冠状动脉阻塞，供血不足导致心肌缺血坏死的一种严重心血管疾病。]} ）、心力衰竭（HF^{[注：心力衰竭（HF），指心脏无法有效泵血，导致全身组织器官血液灌注不足的一种心脏功能障碍疾病。]} ）等）、实验室指标（术前和术后空腹血糖、白细胞（WBC^{[注：白细胞（WBC），是血液中的一类免疫细胞，在机体免疫防御中发挥重要作用。]} ）等）、生命体征（心率（HR^{[注：心率（HR），指心脏每分钟跳动的次数，可反映心脏功能状态。]} ）、收缩压（SBP^{[注：收缩压（SBP），是心脏收缩时血液对血管壁产生的压力，是血压测量的重要指标之一。]} ）等）、住院时长和结局（机械通气时间、住院天数、ICU 住院天数、院内、30 天、90 天和 360 天全因死亡率）以及疾病严重程度评分（急性生理学评分 III（Aps iii^{[注：急性生理学评分 III（Aps iii），用于评估患者疾病严重程度的一种评分系统。]} ） ）等。
4. 统计分析与模型开发：对连续变量进行正态性检验，非正态分布数据采用 Wilcoxon 秩和检验，结果以中位数和四分位数间距（IQR^{[注：四分位数间距（IQR），用于描述数据离散程度，为上四分位数与下四分位数之差。]} ）表示；分类变量采用卡方检验或 Fisher 精确检验，以绝对数和百分比呈现。通过 Kaplan - Meier（KM^{[注：Kaplan - Meier（KM），是一种用于估计生存函数的统计方法，常用于生存分析。]} ）曲线确定主要和次要结局的发生率，并根据 SHR 指数进行分层。运用多变量 Cox 比例风险回归模型评估 SHR 指数与全因死亡率的关系，将 SHR 指数最低四分位数作为参考组，同时将 SHR 指数作为连续变量，用受试者工作特征曲线下面积（AUC^{[注：受试者工作特征曲线下面积（AUC），用于评估模型预测准确性，取值范围在 0 - 1 之间，越接近 1 表示模型预测效果越好。]} ）预测全因死亡率。还使用限制立方样条（RCS^{[注：限制立方样条（RCS），可用于探索变量间的非线性关系。]} ）分析 SHR 指数与主要和次要结局风险的剂量反应关系，并基于性别、年龄等因素进行分层分析。利用因果中介分析探究术后 SHR 与 30 天全因死亡率之间的中介作用。由于因变量存在类别不平衡问题，采用欠采样调整数据集实现类别平衡，再用合成少数过采样技术将数据集划分为训练集和内部验证集。对于特征较多的数据集，运用 Lasso 回归进行特征选择。使用极端梯度提升（XGBoost^{[注：极端梯度提升（XGBoost），是一种高效的梯度提升算法，在机器学习中广泛应用于预测建模。]} ）、支持向量机（SVM^{[注：支持向量机（SVM），是一种有监督学习模型，常用于分类和回归分析。]} ）等六种机器学习算法预测院内全因死亡率，并扩展到预测 360 天全因死亡率，通过十折交叉验证确保模型稳健性，使用网格搜索优化确定算法的最佳超参数，最终模型在训练集上训练，并在内部和外部验证集上评估性能，用 ROC 曲线的 AUC 评估预测模型的有效性。统计分析使用 SPSS 软件（版本 22.0）和 R 软件（版本 4.3.1），以 P<0.05 为有统计学意义。

三、研究结果

1. 研究参与者的基线特征：研究最初分析了 MIMIC-IV 数据库中 8321 名患者的数据，其中 3848 名符合纳入标准。参与者平均年龄 68 ± 12 岁，女性占 30.6%（1179 人）。根据术后 SHR 百分位数分层后，Q4 组平均年龄最高，女性比例最大，且该组 MI、HF 等合并症患病率最高，术前和术后的 WBC 计数、肌酐水平、Aps iii 评分以及机械通气时间、ICU 住院时间和总住院时间也最长。
2. 术后 SHR 与临床结局的关系：不同术后 SHR 四分位数组的临床结局差异显著。Q4 组院内死亡率（4.9%）、30 天死亡率（4.7%）、90 天死亡率（7.9%）和 360 天死亡率（12.5%）均最高。调整性别、年龄等多种因素后的逻辑回归分析显示，Q4 组患者院内、30 天、90 天和 360 天死亡率的风险更高（P<0.05） ，而 Q2 与 Q1、Q3 与 Q1 之间差异不显著。这表明 SHR 指数≥1.40 的患者，相比 SHR 指数 < 1.40 的患者，院内、30 天、90 天和 365 天全因死亡率风险更高。
3. 生存分析：Kaplan - Meier 生存分析表明，术后 SHR 四分位数不同，院内、90 天和 360 天全因死亡率的生存率有显著差异。Q4 组在各时间点生存率最低（log-rank P<0.05），而 Q1、Q2 和 Q3 组在各时间点生存率差异不显著。
4. 预测价值和非线性关系：AUC 分析显示，术后 SHR 对院内、30 天、90 天和 360 天死亡率的预测价值最强。RCS 分析表明，术后 SHR 与各时间点全因死亡率呈非线性关系，SHR 值越高，死亡率风险越高（P for nonlinear<0.05）。
5. 分层分析：亚组分析发现，术后 SHR 与 30 天死亡率在男性、年龄≤75 岁、肌酐水平 > 90mg/dl、MI 患者、无心力衰竭患者、有脑血管疾病（CVD^{[注：脑血管疾病（CVD），指脑部血管病变引起的一系列疾病，如脑梗死、脑出血等。]} ）患者以及无肺部或肾脏疾病患者中显著相关（P<0.05）；在女性、年龄 < 75 岁、肌酐水平≤90mg/dl、无 MI、心力衰竭、CVD、肺部疾病或肾脏疾病的患者中，术后 SHR 与 30 天死亡率无显著关联，但在无 HF 患者中，术后 SHR 与 360 天死亡率显著相关。
6. 中介分析：对 2649 名数据完整的患者进行中介分析发现，术后 SHR 通过与炎症标志物（NLR、MLR、PLR、SII 和 SIRI^{[注：NLR（中性粒细胞与淋巴细胞比值）、MLR（单核细胞与淋巴细胞比值）、PLR（血小板与淋巴细胞比值）、SII（全身免疫炎症指数）、SIRI（全身炎症反应指数），这些炎症标志物可反映机体炎症状态。]} ）的关联，间接影响机械通气时间延长，而机械通气时间延长又与 30 天死亡率风险增加相关（P<0.05）。
7. 机器学习：六种机器学习算法预测院内和 360 天全因死亡率的结果显示，朴素贝叶斯（NB^{[注：朴素贝叶斯（NB），是基于贝叶斯定理的一种简单概率分类算法。]} ）算法表现最佳，预测院内死亡率的 AUC 为 0.7936，预测 360 天全因死亡率的 AUC 为 0.7410。

四、研究结论与讨论

本次研究首次探究了心脏手术患者术后 SHR 水平与院内、30 天、90 天和 360 天全因死亡率之间的关系，发现它们之间存在非线性关系。术后 SHR 水平升高与院内、30 天、90 天和 360 天全因死亡率风险增加显著相关，这种关联可能通过炎症和机械通气时间延长等机制介导。这一发现为降低心脏手术患者死亡率的策略制定提供了关键依据。

手术应激常导致患者血糖升高，传统血糖测量方法无法全面反映血糖动态变化，而 SHR 在评估应激性高血糖方面更具优势。已有研究表明，SHR 与多种临床因素相关，如血栓负荷、冠状动脉疾病严重程度等，且与长期死亡率有关。本研究进一步证实，术后 SHR 水平升高与全因死亡率增加密切相关，且呈现非线性关系。

炎症在术后 SHR 与死亡率风险之间起中介作用。高血糖引发炎症，炎症又加重胰岛素抵抗，影响血糖控制，形成恶性循环，还会导致多器官功能障碍，增加术后感染风险，延长住院时间，影响患者预后。本研究强调，炎症通过影响机械通气时间，间接影响 30 天死亡率，但对其他时间段死亡率的影响并不一致。

应激性高血糖不仅影响短期预后，还与长期死亡率相关。虽然术后 SHR 对 30 天全因死亡率有较好的预测价值，但对 360 天死亡率的预测准确性有待提高。研究人员利用六种机器学习算法构建预测模型，综合多种变量，提高了对院内和 360 天全因死亡率的预测能力，为临床医生早期识别高风险患者提供了更精准的工具。

不过，该研究也存在一定局限性。研究为回顾性研究，数据来自单一医疗中心和 MIMIC-IV 数据库，难以确定因果关系，可能存在残余混杂因素影响结果；样本量相对适中，需要更大规模的队列研究进行验证；此外，研究未能完全阐明 SHR 与死亡率关系的生物学机制，限制了结论的广泛应用。

总体而言，该研究表明术后 SHR 是预测心脏手术患者短期和长期死亡率的有效非侵入性指标，有望用于识别高风险患者，改善临床决策。未来还需更多前瞻性、大样本研究来进一步验证这些发现，并探索 SHR 在优化术后护理和改善患者结局方面的临床应用价值。