基于Eriodictyol-顺铂纳米复合物协同诱导骨肉瘤细胞铁死亡及化疗增敏的新型治疗策略

本研究针对骨肉瘤(OS)化疗耐药性日益严峻的临床难题，创新性地构建了负载黄酮类化合物Eriodictyol与顺铂(cisplatin)的空心介孔普鲁士蓝(HMPB)纳米复合物。通过揭示Eriodictyol通过稳定BACH1蛋白抑制GPX4转录的铁死亡诱导机制，结合顺铂的GSH耗竭效应与HMPB的铁离子递送功能，实现了"催化脂质氧化-外源铁递送-谷胱甘肽耗竭-GPX4转录抑制"四重协同作用。该研究为克服骨肉瘤化疗耐药提供了新型纳米治疗范式，相关成果发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

骨肉瘤作为最常见的原发性恶性骨肿瘤，尽管手术联合化疗方案显著改善了患者生存，但日益突出的化疗耐药问题成为制约疗效提升的瓶颈。统计显示，约30-40%的患者对顺铂等一线化疗药物产生耐药性，导致五年生存率长期停滞在60-70%。更棘手的是，传统增大化疗剂量的方法会引发骨髓抑制等严重副作用。这种临床困境呼唤着既能克服耐药又具良好安全性的新型治疗策略。

中南大学湘雅医院骨科团队独辟蹊径，将目光投向铁死亡(Ferroptosis)——这种以铁依赖性脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡方式。近年研究发现，具有转移倾向的耐药肿瘤细胞对铁死亡异常敏感，而顺铂除DNA损伤作用外，还能通过形成Pt-GS复合物耗竭谷胱甘肽(GSH)，这为铁死亡与化疗的协同干预提供了理论契机。研究人员创新性地构建了Eriodictyol-顺铂共载的普鲁士蓝纳米复合物，相关成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上。

研究采用四大关键技术：①通过转录组测序和分子对接揭示Eriodictyol与BACH1的结合特性；②利用染色质免疫沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告系统验证BACH1对GPX4的转录抑制；③采用动态光散射和透射电镜表征纳米颗粒理化性质；④建立裸鼠移植瘤模型进行体内药效评估。所有人类样本均获中南大学湘雅医院伦理委员会批准(批号2024030282)。

Eriodictyol通过BACH1/GPX4轴诱导铁死亡

研究发现黄酮类化合物Eriodictyol对U2OS和MG63细胞的IC₅₀分别为27.39 μM和26.11 μM。分子对接显示Eriodictyol与BACH1蛋白结合能达-6.4 kcal/mol，表面等离子共振(SPR)测定亲和力为3.53 μM。这种结合稳定了BACH1蛋白，使其在骨肉瘤组织中表达量提升2.1倍，同时GPX4 mRNA水平下降63%。透射电镜观察到典型铁死亡特征：线粒体嵴断裂、膜破裂及脂质过氧化产物MDA升高3.8倍。

药物协同效应突破化疗瓶颈

当10 μM Eriodictyol与8 μM顺铂联用时，协同指数达12.47。这种协同源于双重机制：Eriodictyol通过BACH1抑制GPX4表达，使GSH/GSSG比值降低71%；顺铂则消耗细胞内90%的GSH储备。JC-1检测显示线粒体膜电位下降82%，显著高于单药组。

纳米复合物实现四重协同治疗

空心介孔普鲁士蓝(HMPB)纳米立方体(粒径170nm)负载Eriodictyol(载药量23.7%)和顺铂(20.8%)后，在U2OS移植瘤模型中展现卓越疗效：①HMPB的Fe²⁺/Fe³⁺混合价态直接催化脂质氧化；②Eriodictyol抑制GPX4转录；③顺铂耗竭GSH；④外源铁递送使肿瘤内Fe²⁺浓度提升4.3倍。最终肿瘤体积缩小78%，且重要器官未见明显毒性。

这项研究开创性地将天然化合物、化疗药物与纳米载体有机结合，通过多靶点协同克服骨肉瘤化疗耐药。特别值得注意的是，HMPB纳米载体不仅作为药物递送系统，其本身具有的Fenton反应非依赖性铁死亡诱导能力为纳米医学设计提供了新思路。临床转化方面，所用普鲁士蓝是FDA批准的铊中毒解毒剂，具有良好安全性基础。该研究为开发下一代骨肉瘤联合治疗方案提供了切实可行的技术路线。