编辑推荐：
为解决单发性皮质下小梗死（SSSI）患者 END 和长期神经残疾风险因素不明等问题，华中科技大学同济医学院附属同济医院研究人员开展相关研究，发现多个风险因素并构建预测模型，对临床诊疗意义重大，推荐科研读者阅读。
华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科的 Xiao Feng、Meiherinisa Taiwakuli、Junyong Du 等研究人员在《BMC Neurology》期刊上发表了题为 “Clinical and imaging risk factors for early neurological deterioration and long - term neurological disability in patients with single subcortical small infarction” 的论文。这篇论文对于深入了解单发性皮质下小梗死（Single subcortical small infarction，SSSI）患者的病情发展和预后评估具有重要意义，为临床医生更好地治疗这类患者提供了关键依据，也为相关领域的研究开辟了新的方向。
研究背景
SSSI 是指发生在大脑穿支动脉供血区域的梗死，约占所有缺血性脑卒中的 20%。别看这类梗死病灶小、症状通常也比较轻，可千万别小瞧了它，它可能会导致严重的长期神经功能残疾，甚至夺走患者的生命。而且，有些患者即便接受了规范的抗栓、降脂治疗，住院期间还是会出现早期神经功能恶化（Early neurological deterioration，END），这对患者的长期预后影响极大。以往研究发现，入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、高血压病史、低密度脂蛋白胆固醇（Low - density lipoprotein cholesterol，LDL - C）水平等能预测 SSSI 患者的预后；还有研究指出，像中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil - to - lymphocyte ratio，NLR）这样的全身炎症标志物和 END 有关。
但目前关于 SSSI 患者 END 和长期神经功能残疾风险因素的研究还很有限。一些人口统计学和心血管风险因素都没被深入研究，也没有能预测不良预后的综合模型。
SSSI 和脑小血管病（Cerebral small vessel disease，CSVD）关系密切，CSVD 的主要发病机制包括远端穿支动脉的脂质透明样变、近端穿支动脉的微动脉硬化以及母动脉粥样硬化阻塞穿支动脉开口。CSVD 的主要影像学标志物有白质高信号（White matter hyperintensities，WMHs）、腔隙、扩大的血管周围间隙（Enlarged perivascular spaces，ePVS）、脑微出血和脑萎缩等。SSSI 病灶还可能转变成其他 CSVD 影像学标志物，而且 CSVD 的总体负担和 SSSI 患者出院时的不良预后有关。可 CSVD 影像学标志物的类型和位置对 SSSI 患者 END 和长期预后的具体影响，目前还不清楚；到底哪些标志物组合能更好地预测 SSSI 预后，也有待探索。另外，SSSI 病灶的形态和位置特征也可能和预后相关，但这方面研究的样本量普遍较小。
正是因为目前对影响 SSSI 患者住院期间 END 发生和长期神经功能残疾的因素探索不足，所以这项研究就显得尤为重要。研究人员全面考虑了临床、神经影像学（包括 CSVD 特征以及梗死灶的形态和位置）和实验室指标等因素，试图找出 END 和长期预后的潜在风险因素，还想构建预测 SSSI 不良预后（END 和长期残疾）的模型，方便临床医生尽早识别高危患者并进行干预。
研究方法
研究人员从华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科住院患者中，回顾性纳入了 2021 年 4 月至 2022 年 6 月期间符合条件的 SSSI 患者。SSSI 的定义是位于放射冠或半卵圆中心、丘脑、基底节或脑干的单个急性缺血性梗死，在扩散加权成像（Diffusion - weighted imaging，DWI）上呈高信号，直径≤20mm 。
被纳入研究的患者需要满足这些条件：症状发作后 72 小时内入院；DWI 序列上最大病灶直径≤20mm；年龄＞18 岁。而接受血管内血栓切除术、卒中前改良 Rankin 量表（Modified Rankin Scale，mRS）评分＞1、患有恶性肿瘤、血管炎、全身免疫性疾病或出血性卒中、存在多发梗死灶、当前或既往有皮质梗死和（或）小脑梗死的患者则被排除在外。研究经过了医院伦理委员会批准，所有患者信息都进行了去识别化和匿名处理，并且每位参与者都签署了书面知情同意书。
研究的结局指标有两个：END 被定义为入院后 NIHSS 评分增加≥2 分或肢体无力子评分增加≥1 分；长期不良神经结局则根据随访时 mRS 评分是否＞2 来判断，mRS 评分从 0（无症状）到 6（死亡）。
研究人员系统收集了患者的人口统计学信息（如性别、年龄）、病史（如高血压、糖尿病、高血脂、冠心病、卒中）、实验室检测结果（如 LDL - C）、发病至入院时间（Onset to admission time，OTT）、入院时舒张压（Diastolic blood pressure，DBP）和收缩压（Systolic blood pressure，SBP）等数据。还计算了 NLR 和中性粒细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（Neutrophil to high - density lipoprotein cholesterol ratio，NHR）。
患者入院 48 小时内进行 3T 脑部 MRI 检查，包括液体衰减反转恢复成像（Fluid - attenuated inversion recovery，FLAIR）、T2 加权成像、T1 加权成像和 DWI。由两位不知道临床信息和随访数据的神经放射科医生独立进行影像学评估，有分歧时由一位资深神经影像专家做最终判断。评估内容包括动脉狭窄、梗死灶直径、病灶位置、可疑血管源性 WMHs 程度、ePVS 范围、慢性腔隙性梗死数量和脑萎缩程度。
统计分析用的是 SPSS 26 版和 STATA 14 版软件。符合正态分布的连续变量用均值 ± 标准差表示，非正态分布的连续变量和有序变量用中位数（四分位数间距）表示，分类变量用计数（百分比）表示。正态分布变量组间比较用独立样本 t 检验，非正态分布变量用 Mann - Whitney U 检验，分类变量用卡方检验（必要时进行连续性校正或 Fisher 精确检验）。用 Spearman 相关分析评估两个变量之间的关联程度。通过二元逻辑回归分析找出和长期不良神经结局、END 相关的临床、影像和实验室因素，单因素分析中 P＜0.1 的变量纳入多因素逻辑回归模型。用逐步回归法将多因素逻辑回归模型中 P＜0.05 的变量依次纳入，剔除无关因素，构建最终预测模型。用受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线评估风险因素和最终模型的敏感性、特异性和预测价值（曲线下面积，Area Under the Curve，AUC），根据曲线上最大约登指数确定临界值。用 DeLong 检验比较预测模型的 AUC 值，双侧 P 值＜0.05 认为有统计学意义。
研究结果
研究对象的人口统计学特征
研究期间共收治 1329 例急性缺血性脑卒中患者，304 例符合纳入和排除标准。排除基线信息缺失、失访和 MRI 检查不完整的患者后，最终 289 例 SSSI 患者纳入分析。这些患者的平均年龄是 60 岁（60.2±10.3），男性占 74.7%（216 人）。住院期间，18 例（6.2%）患者发生 END；中位随访 21.4（16.7 - 25.2）个月后，29 例（10%）患者 mRS 评分＞2 ，260 例（90%）患者 mRS 评分≤2。两位神经放射科医生评估结果的 kappa 值为 0.83 ，说明一致性很好。
END 的单因素和多因素分析
和住院期间未发生 END 的患者相比，发生 END 的患者入院时 SBP 和 NIHSS 评分更高、病灶直径更大，总胆固醇（Total cholesterol，TC）、NLR 和 NHR 值也更高。多因素逻辑回归分析显示，调整混杂因素后，NIHSS 评分（OR = 1.43 ，95% CI = 1.19 - 1.73 ，P＜0.001）和 NHR（OR = 1.28 ，95% CI = 1.02 - 1.60 ，P = 0.034）是 END 的独立预测因素。用逐步回归构建的 END 预测模型包含入院时 NIHSS 评分和 NHR，ROC 曲线下面积为 0.836（95% CI = 0.744 - 0.927）。NIHSS 评分预测 END 的最佳临界值是 4.5 ，敏感性 83.3% ，特异性 76%；NHR 的临界值是 5.28 ，敏感性 66.7% ，特异性 65.7%。
不良神经结局（mRS＞2）的单因素和多因素分析
单因素分析发现，年龄、入院时 DBP 和 NIHSS 评分、症状性颅内动脉狭窄、脑室周围和皮质下 WMHs、腔隙数量、脑萎缩程度、平均红细胞血红蛋白浓度（Mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）和 NLR 都和 SSSI 患者长期不良结局有关。多因素逻辑回归模型调整年龄、性别、影像学评估和实验室结果后，年龄（OR = 1.08 ，95% CI = 1.01 - 1.15 ，P = 0.028）、入院时 NIHSS 评分（OR = 1.60 ，95% CI = 1.29 - 1.98 ，P＜0.001）、腔隙数量（OR = 1.51 ，95% CI = 1.13 - 2.04 ，P = 0.006）、脑萎缩分级（OR = 2.03 ，95% CI = 1.19 - 3.46 ，P = 0.01）、MCHC（OR = 0.96 ，95% CI = 0.92 - 0.99 ，P = 0.04）和症状性颅内动脉狭窄（OR = 5.26 ，95% CI = 1.56 - 17.71 ，P = 0.007）与随访时不良结局独立相关。
经过逐步回归排除无关变量后，构建出不良预后预测模型，包含年龄、入院时 NIHSS 评分、症状性颅内动脉狭窄、腔隙数量和脑萎缩。ROC 曲线分析显示这个模型预测性能良好（AUC 0.926 ，95% CI = 0.889 - 0.964）。NIHSS 预测不良结局的最佳临界值是 3.5 ，敏感性 86.2% ，特异性 65%；年龄临界值是 67.5 岁，敏感性 65.5% ，特异性 79.2%；腔隙数量临界值是 1.5 ，敏感性 55.2% ，特异性 75%；脑萎缩程度临界值是 0.5 ，敏感性 72.4% ，特异性 70.8%。
研究结论与讨论
研究表明，入院时症状严重程度（NIHSS 评分高）、NHR 升高是 SSSI 患者住院期间 END 的风险因素；入院时症状严重程度、症状性颅内动脉狭窄、腔隙和脑萎缩则和患者长期不良预后有关。研究还构建了 SSSI 患者 END 和长期不良结局的预测模型，这对于临床工作意义重大。它能帮助医生更好地对高危患者进行分层，在治疗前就大致判断哪些患者更有可能出现 END 或长期残疾，从而重点关注这些患者，提前做好预防措施。在评估治疗效果方面，这个模型也能发挥作用，如果经过治疗，模型预测的不良结局风险降低了，那就说明治疗可能是有效的。
以往研究发现年龄、NIHSS 评分等和轻微缺血性脑卒中（NIHSS≤3）患者 3 个月的不良预后有关，也有研究指出 NIHSS 评分等是急性腔隙性脑卒中患者 END 的独立预测因素。这次研究的 ROC 分析进一步证实，即使是相对较低的入院 NIHSS 评分，也能预测 END 和长期不良结局，这提醒医生们，可不能因为 SSSI 患者病灶小、症状轻就掉以轻心。而且，虽然构建的 END 预测模型包含了 NIHSS 评分和 NHR，但从 AUC 和尤登指数来看，NIHSS 评分在预测 END 方面的主导作用依然很明显。
之前有研究显示 CSVD 的总负担是急性腔隙性脑梗死患者住院期间 mRS 评分恶化和 NIHSS 评分改善不佳的风险因素。这次研究不仅和这些结果一致，还延长了随访时间，并且对 CSVD 影像学特征进行了更详细的分类和定位，发现不同结局组在脑室周围和皮质下 WMHs 方面存在差异，腔隙和脑萎缩是不良预后的独立预测因素。这说明不同类型的 CSVD 和预后的关系不同，背后的机制和风险因素可能也不一样，所以在评估 SSSI 患者预后时，要充分考虑这些不同的 CSVD 标志物。脑萎缩和腔隙的 ROC 曲线临界值表明，即使是少量腔隙和轻度脑萎缩，也可能预示着不良结局，不过脑萎缩的血管性和神经退行性起源不同，和预后的关系是否有差异，还需要进一步研究。
虽然之前有研究发现红细胞相关检测指标和缺血性脑卒中结局有关，但 MCHC 和缺血性脑卒中预后的关系报道很少。炎症反应在缺血性脑卒中的发病和进展中起着关键作用，有研究表明炎症可能通过影响铁代谢，介导了 MCHC 和 SSSI 的关系，而且红细胞还可能影响脑动脉粥样硬化。所以红细胞参数和缺血性脑卒中的关系值得深入研究。
NHR 作为反映炎症和脂质代谢异常的综合指标，和心血管疾病的关系受到了很多关注。研究发现 NHR 升高和冠状动脉狭窄程度、急性冠状动脉综合征以及缺血性脑卒中的不良预后有关，但之前还没有研究关注 NHR 和 SSSI 结局的关系。在 SSSI 患者中，NHR 升高不仅和动脉粥样硬化进展有关，还可能导致斑块不稳定、破裂，加重脑损伤，延迟功能恢复，而且 NHR 升高可能反映代谢综合征，而代谢综合征本身就是脑卒中不良预后的风险因素。和 NLR 相比，NHR 能更好地反映代谢异常和炎症水平，可能是预测脑卒中患者住院结局的更好指标，不过这还需要大规模前瞻性研究来验证。
这项研究也存在一些不足。样本量相对较小，结局事件也少，这使得一些预测因素的置信区间较宽，可能会掩盖某些风险因素；研究采用回顾性方法，病历记录不准确和信息缺失可能会带来偏差；随访时间长，患者的健康状况可能受到其他合并症影响；大部分患者没有进行磁敏感加权成像，无法评估脑微出血，限制了对 CSVD 影响脑卒中结局的全面分析。
总的来说，这项研究为 SSSI 患者的临床管理提供了重要信息，虽然存在不足，但也为后续研究指明了方向，期待未来能有更多研究完善对 SSSI 患者病情的认识和治疗。
