多组学整合分析揭示银屑病关节炎的蛋白质生物标志物与潜在药物靶点

本研究通过蛋白质组范围孟德尔随机化(MR)分析，首次鉴定出7个与银屑病关节炎(PsA)显著相关的血浆蛋白标志物，包括IL23R、ERAP2和IFNLR1等关键靶点。研究人员整合PPI网络、单细胞RNA测序和药物评估等多组学方法，发现NEO1低表达与PsA风险增加相关，而其他6种蛋白呈正相关。研究不仅验证了IL23R现有药物的治疗潜力，还发现黄芩素(scopoletin)等化合物与ERAP2的显著关联，为PsA的精准治疗提供了新思路。

　　

银屑病关节炎(PsA)作为一种慢性免疫介导的炎症性关节病，全球患病率达0.1-1%，患者不仅面临关节畸形风险，标准化死亡率更高达1.62。当前临床面临两大困境：约40%患者对现有TNF抑制剂等生物制剂应答不足，且缺乏能预测疾病进展的可靠生物标志物。传统研究受限于样本量小、蛋白质覆盖度低等问题，难以系统揭示PsA的分子机制。

温州医科大学附属第二医院的研究团队在《Communications Biology》发表突破性研究，通过整合4853种血浆蛋白的孟德尔随机化分析，首次构建了PsA的多组学分子图谱。研究团队创新性地将蛋白质组范围MR与FinnGen队列验证相结合，辅以单细胞转录组、PPI网络和药物数据库分析，形成了从靶点发现到临床转化的完整证据链。

关键技术包括：1) 基于7个大型蛋白质组数据库的MR分析；2) 来自5065例PsA患者的GWAS数据验证；3) 3例PsA患者外周血T细胞单细胞测序；4) 药物靶点评估系统DSigDB分析；5) 英国生物银行(UK Biobank)的PheWAS安全性验证。

主要发现

1. 因果关联验证：

   通过两阶段MR分析锁定7个关键蛋白，其中IL23R、ERAP2等6个蛋白水平升高与PsA风险正相关，而神经导向因子NEO1呈现保护性负相关。尤为重要的是，eQTL-MR分析揭示IL23R在转录组与蛋白质组水平的调控存在"剪刀差"现象，提示其可能存在翻译后修饰机制。

2. 靶点互作网络：

   

   STRING数据库构建的PPI网络显示，80%的候选蛋白与已知PsA治疗靶点存在直接互作。ERAP2作为抗原呈递关键分子，与MHC-I类分子形成功能模块；而IFNLR1通过JAK-STAT通路与IL10RB形成受体复合物。

3. 单细胞定位：

   

   scRNA-seq发现IL23R特异性表达于黏膜相关恒定T细胞(MAIT)，这类细胞已知可分泌IL-17A；而ERAP2和POLR2F广泛分布于效应记忆T细胞。这为靶向特定T细胞亚群的治疗策略提供了依据。

4. 药物重定位：

   DSigDB筛选显示，黄芩素(scopopletin)与ERAP2的结合能达-9.8kcal/mol，茶碱(theophylline)可同时调控POLR2F/KIR2DL3。现有IL23R抑制剂乌司奴单抗(ustekinumab)的临床数据被重新解读，证实其PheWAS分析中降低其他自身免疫病风险的"脱靶"效应。

5. 炎症调控验证：

   

   体外实验证实，IL-17A/IL-23刺激48小时后，PBMC中IFNLR1表达上调4.2倍(p<0.01)，ERAP2亦呈现上升趋势，直接验证了PsA关键炎症通路与候选靶点的调控关系。

这项研究建立了PsA分子分型的"双层级"框架：Tier 1靶点(如IL23R、ERAP2)具备现有药物或明确化合物相互作用，可快速进入临床转化；Tier 2靶点(如CLSTN3)需进一步机制研究。特别值得注意的是，IFNLR1作为I型干扰素受体新成员，其炎症环境下的特异性激活特征，为开发针对PsA"炎症风暴"的靶向疗法提供了全新切入点。研究还警示ERAP2抑制剂可能引发心脏异常副作用，凸显多组学整合在药物安全性预测中的价值。

该成果的突破性在于：首次系统描绘PsA血浆蛋白质组特征谱；创新性地将MR预测与单细胞解析相结合；发现黄芩素等天然化合物的治疗潜力。这些发现不仅为PsA精准诊疗提供分子标志物，更开拓了从基因组到临床治疗的转化研究范式。未来需通过动物模型验证靶点机制，并探索IFNLR1等新靶点的抑制剂开发。