PTEN错构瘤综合征神经表型的分子机制及mTOR抑制剂的精准治疗策略

为深入解析PTEN错构瘤综合征（PHTS）的神经表型机制及探索潜在治疗策略，研究人员构建了神经元特异性Pten敲除小鼠模型（Syn-Cre/Pten HOM），并开展mTOR抑制剂依维莫司的体内体外干预研究。结果显示，依维莫司可显著提高小鼠存活率并改善神经网络异常，揭示了PHTS的分子机制并为精准治疗提供了有力依据，极具科研价值，值得相关领域学者关注。

　　

摘要

磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）是一种双重特异性的蛋白和脂质磷酸酶，它调节AKT和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的下游信号通路。PTEN作为一种肿瘤抑制基因，其突变会导致PTEN错构瘤综合征（PHTS），该综合征以癌症风险增加和神经发育共病为特征。在此，我们构建了一种新型的神经元特异性Pten基因敲除小鼠模型（Syn-Cre/Pten HOM），以测试药物mTOR抑制剂在体内和体外对Pten突变相关疾病表型的挽救能力。我们发现，使用mTOR抑制剂依维莫司治疗可以增加Syn-Cre/Pten HOM小鼠的存活率，尽管一些神经表型仍然持续存在。转录组分析显示，与神经元特异性缺失Tuberous Sclerosis Complex 2基因（Syn-Cre/Tsc2 KO）的小鼠相比，Syn-Cre/Pten HOM小鼠中受AKT调控的基因显著增加。此外，与突触、细胞外基质和髓鞘形成相关的基因在Syn-Cre/Pten HOM小鼠新皮质中广泛增加。这些发现通过体内皮质切片的免疫染色得到了证实，结果显示髓鞘碱性蛋白和周神经网（PNN）的免疫反应性过度，PNN是围绕快速放电的钙结合蛋白（PV）中间神经元的特殊细胞外基质。我们还在体外检测到，与野生型（WT）神经元相比，Syn-Cre/Pten HOM小鼠神经元中Synapsin I/PSD95阳性突触的表达增加，并且网络呈现过度活跃的表型。令人惊讶的是，依维莫司治疗挽救了Syn-Cre/Pten HOM小鼠皮质神经元培养中的突触数量和网络过度活跃表型。综上所述，我们的研究揭示了PHTS神经表型在体内和体外的分子和神经网络机制。值得注意的是，通过依维莫司进行的药物mTOR抑制成功地挽救了下游信号传导，包括mTOR复合体1（mTORC1）对S6磷酸化的特异性抑制，这与我们在新型神经元特异性Syn-Cre/Pten HOM小鼠中发现的表型挽救相关。