首次揭秘首发与复发性抑郁症患者海马体灰质体积变化及基因关联的前沿研究

为探究首发和复发性抑郁症（MDD）患者海马体灰质体积（GMV）变化及相关基因，绍兴大学研究人员开展相关研究。结果发现两者 GMV 变化模式不同且关联特定基因，该研究为 MDD 亚型治疗策略开发提供关键依据，值得科研人员阅读。

　　

绍兴大学脑、心智与教育中心（Center for Brain, Mind and Education, Shaoxing University）的研究人员 Fenfen Sun 等人在《BMC Psychiatry》期刊上发表了题为 “Hippocampal gray matter volume alterations in patients with first-episode and recurrent major depressive disorder and their associations with gene profiles” 的论文。这篇论文在抑郁症（major depressive disorder，MDD）研究领域意义重大，为深入了解不同类型抑郁症的神经生物学机制以及开发更具针对性的治疗策略提供了关键依据。

研究背景

抑郁症是一种常见且严重的精神疾病，给患者的生活和健康带来极大影响。海马体（hippocampus，HP）作为大脑边缘系统的核心组成部分，与多个脑区相连，在情绪调节和认知过程中发挥着关键作用。众多研究表明，抑郁症患者的海马体存在结构异常，比如海马体体积的变化。然而，以往研究对于抑郁症患者海马体体积变化的结论并不统一，有的发现单侧体积减小，有的则是双侧减小，甚至还有研究未发现与健康对照组的显著差异。这种不一致性可能源于磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）方法和样本的差异，尤其是首发抑郁症患者和复发性抑郁症患者在样本中的比例不同。

早期研究发现，多次发作的抑郁症患者海马体体积往往小于首次发作的患者，但也有研究得出不同结果。同时，海马体是一个结构复杂的异质性器官，沿不同轴可分为不同的亚区，如按长轴（前后轴）可分为头部、体部和尾部，沿近远轴又可进一步细分。针对海马体亚区的研究发现，抑郁症患者在双侧的 CA1 - CA4、齿状回（dentate gyrus，DG）和下托等区域体积减小，且复发性抑郁症患者左侧变化更为明显，首发抑郁症患者仅 CA2 - CA4 区域体积减小。不过，以往的体积研究常将海马体整体或部分亚区作为研究对象，采用总体或平均体积测量，可能忽略了关键细节。

此外，结合神经影像学和遗传学数据的研究探索了抑郁症遗传候选基因与海马体体积变化之间的关系，但目前尚无研究明确首发和复发性抑郁症患者海马体内灰质体积（gray matter volume，GMV）差异背后的具体基因。鉴于皮质基因表达模式在个体间具有高度保守性，已有研究将死后大脑的转录组数据与活体受试者的组平均神经影像图相结合，揭示了与神经影像测量相关的保守基因表达。这使得研究人员能够探究抑郁症患者基因表达谱与海马体内 GMV 变化之间的关系。因此，本研究旨在通过分析首发和复发性抑郁症患者海马体内 GMV 的变化，并结合转录组数据，找出与海马体 GMV 变化相关的特定基因。研究人员假设，首发和复发性抑郁症患者沿海马体长轴的 GMV 变化模式不同，且可能与不同的基因表达谱相关。

研究方法

1. 数据来源：研究使用了中国 REST - meta - MDD 数据库中的数据，该数据库包含 1300 名抑郁症患者和 1128 名正常对照（normal controls，NC）。经过严格的排除标准筛选，最终纳入 544 名 NC 和 421 名 MDD 患者，其中 232 名为首发未用药（first - episode drug - na?ve，FEDN）患者，189 名为复发性抑郁症（recurrent major depressive disorder，R - MDD）患者。同时，还获取了来自艾伦人类大脑图谱（Allen Human Brain Atlas，AHBA）的 6 个捐赠大脑的转录组和结构 MRI 数据。
2. MRI 数据处理：利用基于静息态功能磁共振成像（Resting - State fMRI）的数据处理助手（Data Processing Assistant for Resting - State fMRI，DPARSF）软件，按照标准化流程对 MRI 图像进行处理。先将个体 T1 加权图像分割为灰质（gray matter，GM）、白质（white matter，WM）和脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF），然后使用指数李代数的微分同胚解剖配准（Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie algebra，DARTEL）工具将图像从个体原生空间转换到蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空间，最后通过相关计算得到归一化的 GMV 图，并进行重采样和高斯平滑处理。
3. AHBA 转录组数据预处理：借助 Abagen 工具包对转录组数据进行预处理，包括更新探针 - 基因注释、应用基于强度的过滤、选择探针、处理缺失数据、归一化样本和基因、选择稳定基因等步骤，最终得到用于进一步分析的基因表达矩阵。
4. 组织样本映射：根据 AHBA 提供的组织样本 MNI 坐标，将其映射到人类大脑图谱。通过筛选符合条件的样本，最终将 133 个海马体样本纳入后续的转录 - 神经影像分析。
5. GMV 提取：以每个组织样本的 MNI 坐标为中心，在 GMV 图上创建半径为 1.5mm（相当于一个体素大小）的球体，将球体内所有体素的 GMV 值平均作为该组织样本的 GMV。若球体超出海马体掩码范围，则仅计算与掩码重叠部分的体素。
6. 确定目标基因：通过多种方法确定与海马体体积或抑郁症相关的目标基因。首先，将精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium）全基因组关联研究（genome - wide association study，GWAS）确定的 69 个与抑郁症相关的基因，与预处理后的 AHBA 数据集中的 10,028 个候选基因进行重叠，得到 34 个与抑郁症相关的基因。其次，将之前三项 GWAS 研究中确定的与海马体体积相关的 22 个基因，与 AHBA 候选基因重叠，得到 13 个基因。此外，通过对所有样本进行 Pearson 相关性分析，找出与海马体内 GMV 显著相关的基因，并在 794 名正常活体受试者中进行验证。最后，将这些基因与抑郁症相关基因合并作为后续分析的目标基因。
7. 统计分析：采用线性混合模型在海马体掩码内进行体素级 t 检验，控制年龄、性别、教育程度、全脑体积等协变量以及站点的随机效应，比较 FEDN 与 NC、R - MDD 与 NC、FEDN 与首发用药（first - episode medicated，FEM）以及 R - MDD 与 FEDN 之间的海马体内 GMV 差异。同时使用 Combat 协调方法控制组间比较的批次效应，并进行留一站点交叉验证（Leave - One - Site - Out Cross Validation，LOSOCV）评估组间 GMV 差异的可重复性。此外，对海马体 GMV 与各种临床指标进行体素级偏相关分析，并控制相关协变量，应用 BH - FDR 多重比较校正控制假阳性率。最后，通过 Pearson 相关性分析评估目标基因表达与?GMV 之间的关联。

研究结果

1. 参与者的人口统计学和影像学信息：研究包含三个独立数据集，即 AHBA 的 6 个死后大脑数据以及 REST - meta - MDD 联盟的 794 名健康受试者和 421 名 MDD 患者数据。FEDN 和 R - MDD 患者与 NC 相比，年龄和性别无显著差异，但教育程度较低。R - MDD 患者的病程比 FEDN 患者更长。
2. MDD 相关的海马体 GMV 变化及其与临床评估的相关性：与 NC 组相比，FEDN 组海马体尾部 GMV 降低，R - MDD 组海马体体部 GMV 降低、尾部 GMV 增加。这些差异在 LOSOCV 测试中具有较高的可重复性，且通过 Combat 协调方法控制站点效应后依然显著。FEDN 组中，海马体头部和体部的 GMV 与汉密尔顿抑郁量表（17 - item Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）第 8 项（评估访谈中观察到的运动和言语迟缓）得分呈正相关；R - MDD 组中，海马体体部和尾部的 GMV 与汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA）总分呈正相关。
3. MDD 亚型中与 GMV 改变相关的特定基因：研究共确定了 52 个与海马体或抑郁症相关的目标基因。其中，SYTL2 的表达值与 FEDN 组海马体内?GMV 呈正相关，SORCS3 和 SLIT2 的表达值与 R - MDD 组海马体内?GMV 呈正相关。此外，SORCS3、SCG2、SLIT2、SYTL2 和 FAM110B 这五个基因的表达水平与 R - MDD 和 FEDN 组海马体内?GMV 存在显著相关性。这些基因主要参与神经元信号传导、突触传递和细胞迁移等过程。

研究结论与讨论

本研究通过转录组 - 神经影像方法，深入探究了 MDD 亚型中海马体内 GMV 改变的分子基础。研究发现，首发抑郁症患者（FEDN）和复发性抑郁症患者（R - MDD）在海马体长轴上的 GMV 变化模式明显不同，FEDN 组海马体尾部 GMV 降低，R - MDD 组海马体体部 GMV 降低、尾部 GMV 增加。并且，不同亚型的 GMV 变化与特定基因相关，FEDN 组与 SYTL2 基因有关，R - MDD 组与 SORCS3 和 SLIT2 基因有关。

海马体特定亚区的 GMV 异常与先前研究结果相符，为抑郁症发作的潜在机制提供了新的见解。海马体尾部在抑郁症的病理生物学中与感知功能密切相关，FEDN 组海马体尾部 GMV 降低可能与患者的感觉运动功能受损有关。而海马体体部主要与认知功能相关，R - MDD 组海马体体部 GMV 降低可能导致患者执行功能下降。有趣的是，R - MDD 组海马体尾部 GMV 增加可能与抑郁严重程度有关，而非药物作用，因为相关性分析表明，更大的 GMV 与更严重的抑郁和焦虑相关，且这种增加在 FEM 组与 FEDN 组比较时未出现，提示抑郁发作次数可能是影响因素。

从微观结构层面来看，研究发现的相关基因在抑郁症的发生发展中发挥着重要作用。SYTL2 基因在囊泡运输中起着关键作用，对长时程增强（long - term potentiation，LTP）的形成至关重要，其表达与 FEDN 组 GMV 的相关性表明，FEDN 患者海马体宏观萎缩可能与微观突触损伤有关。SORCS3 基因在神经系统中特异性表达，与兴奋性突触通路相关，敲除该基因的小鼠表现出长时程抑制受损和海马体依赖的记忆学习改变，这暗示它与 R - MDD 患者海马体 GMV 改变以及突触和谷氨酸信号异常有关。SLIT2 基因参与轴突导向和神经元迁移，其表达与 R - MDD 患者海马体 GMV 的相关性可能意味着 R - MDD 患者海马体体积变化背后存在轴突微观结构损伤。

然而，本研究也存在一些局限性。基因表达和 MRI 数据并非来自同一批个体，尽管基因表达谱在个体间具有一定保守性，但在解释跨个体关联分析结果时仍需谨慎。此外，GMV 相关基因是通过转录 - 神经影像空间相关性分析间接确定的，缺乏实验验证，未来需要动物实验进一步证实。R - MDD 组患者用药史信息缺失，可能影响 HAMD 评估得分，后续研究应考虑并控制这一因素。而且，GMV 不能涵盖海马体内部结构的所有方面，海马体形态的其他测量指标，如厚度和表面积等，其遗传机制也值得深入研究。

总体而言，本研究揭示了首发和复发性抑郁症患者海马体 GMV 变化的独特模式以及相关的特定基因，为理解不同类型抑郁症的神经生物学特征提供了重要线索，对开发针对抑郁症亚型的基于基因的靶向治疗策略具有潜在的临床意义。未来的纵向研究可以进一步探索这些海马体 GMV 变化在抑郁发作过程中的演变，从而更深入地了解抑郁症的潜在机制和临床意义。