通过后期氮删除策略实现lycoposerramine类生物碱的对映选择性全合成

本研究针对lycopodium生物碱合成中的关键挑战，开发了一种创新的氮删除(N-deletion)策略，成功实现了lycoposerramine V和W的高效全合成。研究人员通过将完全构建的哌啶和四氢喹啉片段进行后期连接，将传统需要18-23步的合成路线缩短至10步以内，并成功制备了两个非天然差向异构体。该工作展示了现代合成方法学在复杂分子构建中的强大应用潜力。

　　

在天然产物化学领域，lycopodium生物碱因其独特的分子结构和显著的生物活性而备受关注。这类生物碱中的phlegmarine亚类，如lycoposerramine V和W，具有复杂的多环骨架和多个手性中心，给化学合成带来巨大挑战。传统合成方法通常需要18-23步反应，且面临立体选择性控制、后期官能团兼容性等问题。特别是对于含有四氢喹啉(THQ)核心结构的lycoposerramine类化合物，现有策略往往依赖吡啶环的后期还原，这不仅导致立体选择性难以控制，也无法有效引入关键的C3位羟基。

为解决这些合成难题，来自莱斯大学的研究团队在《Nature Communications》发表了一项创新性研究。他们开发了一种基于氮删除(N-deletion)策略的模块化合成方法，成功实现了lycoposerramine V和W的高效全合成。该方法通过将预先构建的哌啶和THQ片段进行后期连接，将合成步骤大幅缩减至10步以内，并能够灵活构建不同立体构型的类似物。这项研究不仅为lycoposerramine类生物碱的制备提供了新思路，也为复杂天然产物的合成策略设计提供了重要参考。

研究团队主要采用了以下关键技术方法：(1)利用α-酮戊二酸依赖性双加氧酶FoPip4H实现L-哌啶酸(L-Pip)的C4位选择性羟基化；(2)铜催化氧化环化反应构建THQ核心骨架；(3)锰催化苄位氧化反应实现手性控制；(4)超价碘试剂介导的氮删除反应实现关键C-C键形成；(5)多种立体选择性转化构建不同构型的分子骨架。

Biocatalytic and chemocatalytic preparation of the pendant piperidine and tetrahydroquinoline fragments部分展示了研究团队如何通过酶催化氧化和化学修饰制备关键合成砌块。他们首先利用FoPip4H酶实现L-Pip的C4位羟基化，经保护后得到关键中间体8。同时，通过铜催化[3+3]环化反应从1,3-二酮14和炔丙胺15构建THQ骨架(±)-16，为后续片段连接奠定基础。

Attempts of fragment coupling and revised retrosynthesis of 6部分记录了团队在传统偶联策略上的探索与突破。在Horner-Wadsworth-Emmons反应、烯烃复分解等多种C-C键形成反应失败后，研究人员创新性地提出氮删除策略，通过将胺22转化为异二氮烯中间体，实现立体专一性的C-C键构建。

Preparation of amine 23 from a chiral building block and N-deletion precursor 22部分详细阐述了手性胺23的制备过程。研究团队从(R)-薄荷酮25出发，经逆醛醇反应、铜催化环化、锰催化氧化等多步转化，最终通过立体选择性还原胺化获得关键手性砌块(5S,7R)-23。

Nitrogen-deletion of 22 and total synthesis of lycoposerramine W 6部分展示了氮删除反应的成功应用。使用羟基(甲磺酰氧基)碘苯29b作为氮转移试剂，在2,2,2-三氟乙醇中实现关键C-C键的立体专一性形成，最终完成lycoposerramine W的全合成。

Total synthesis of lycoposerramine V 5 and epimers through late-stage N-deletion strategy部分进一步证明了该策略的普适性。通过调整起始原料的立体构型和反应条件，研究团队不仅合成了lycoposerramine V，还成功构建了5-差向和15-差向异构体，展示了方法的模块化优势。

这项研究的重要意义在于：首先，氮删除策略成功解决了传统方法难以实现的THQ类lycoposerramine的合成难题；其次，该方法将合成步骤从18-23步大幅缩减至10步以内，显著提高了合成效率；第三，模块化的设计理念允许灵活构建不同立体构型的类似物，为构效关系研究奠定基础；最后，研究拓展了超价碘试剂在氮删除反应中的应用范围，为复杂分子骨架编辑提供了新思路。这项工作不仅推动了lycopodium生物碱的合成化学发展，也为其他含氮复杂天然产物的合成策略设计提供了重要参考。