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为解决 PCOS 药物治疗疗效不明确问题，广州中医药大学第三附属医院 Yali Bo 等人开展相关网络荟萃分析，发现标准疗法联合 GLP-1 受体激动剂及奥利司他的优势。该研究为 PCOS 治疗提供依据，强烈推荐科研读者阅读。
广州中医药大学第三附属医院妇科（Department of Gynecology of Chinese Medicine, The Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine）的研究人员 Yali Bo 等人在《BMC Women’s Health》期刊上发表了题为 “Comparative efficacy of pharmacological interventions on metabolic and hormonal outcomes in polycystic ovary syndrome: a Network Meta-Analysis of Randomized controlled trials” 的论文。这篇论文对于多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）的药物治疗领域意义重大，它通过综合分析多种药物干预手段对 PCOS 患者代谢和激素水平的影响，为临床治疗提供了关键的参考依据，有助于优化治疗方案，改善患者的健康状况。
研究背景
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见且复杂的内分泌疾病，主要特征为高雄激素血症（血液中雄激素水平过高）、排卵功能障碍以及超声下可见的多囊卵巢形态。全球范围内，约 6%-20% 的育龄女性受其困扰，具体比例因诊断标准而异。PCOS 不仅是导致无排卵性不孕的首要原因，还与一系列代谢紊乱问题紧密相关，如胰岛素抵抗（机体对胰岛素的敏感性降低，导致血糖调节异常）、肥胖、血脂异常以及 2 型糖尿病和心血管疾病风险的增加。这些问题严重影响患者的长期健康和生活质量，使得寻找有效的治疗策略成为当务之急。
目前，PCOS 的治疗通常需要结合生活方式调整和药物治疗。生活方式干预，如饮食调整和增加体育活动，是减轻体重、改善胰岛素敏感性的一线治疗方法。药物治疗则针对具体症状和代谢异常展开，常用药物包括胰岛素增敏剂二甲双胍（Metformin），它能改善胰岛素抵抗并促进排卵；还有噻唑烷二酮类药物如吡格列酮（Pioglitazone）、抗雄激素药物如氟他胺（Flutamide）以及减肥药奥利司他（Orlistat）等。近年来，新型药物如胰高血糖素样肽 - 1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）受体激动剂（例如艾塞那肽 Exenatide、利拉鲁肽 Liraglutide、司美格鲁肽 Semaglutide）、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（Sodium-Glucose Co-Transporter 2，SGLT-2）抑制剂（如卡格列净 Canagliflozin、恩格列净 Empagliflozin）和磷酸二酯酶 - 4 抑制剂罗氟司特（Roflumilast）等，因其在改善代谢参数、减轻体重和提高胰岛素敏感性方面的良好效果，成为颇具前景的治疗选择。
然而，众多治疗方案中，哪种药物干预对改善 PCOS 患者的代谢和激素水平最为有效，目前尚无定论。以往的研究和传统荟萃分析多局限于两种治疗方法的直接比较，难以对多种疗法进行全面评估。而且，不同研究在设计、患者群体和结局指标等方面存在差异，导致研究结果不一致。这些局限性凸显了采用更综合的分析方法评估现有和新型药物疗法相对疗效的必要性。
研究方法
本次研究是一项预先注册的系统评价和网络荟萃分析，严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南进行。
研究人员在 PubMed、MEDLINE、Embase 和 Web of Science 等数据库中进行了全面的文献检索，时间跨度从数据库建立至 2024 年 10 月 20 日，且无语言限制。检索词涵盖 “Polycystic Ovary Syndrome” 以及多种具体药物名称，如 “Acarbose”“Canagliflozin” 等。同时，通过手动检索相关研究和综述的参考文献来补充数据库检索。由两名独立的评审员对文献标题、摘要和全文进行筛选，如有分歧则通过讨论或咨询第三位评审员解决。
研究纳入标准包括：研究设计为随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）；参与者依据公认标准（如鹿特丹标准或美国国立卫生研究院标准）确诊为 PCOS；干预措施包含特定药物或药物组合；报告了至少一项与代谢或激素指标相关的主要结局；随访时间至少为 12 周以确保结果的有效性。排除标准则涵盖了患有继发于 PCOS 的疾病、存在合并症、研究前使用过特定内分泌调节药物以及非随机试验或缺乏比较结局数据的病例研究等情况。
数据提取工作由两名独立评审员完成，借助 EndNote X9 软件管理符合条件的研究以避免重复。提取内容包括研究特征、参与者人口统计学信息和结局数据等。对于缺失数据，会向研究作者索取，通过多次发送邮件确保数据完整性。数据提取过程中的差异通过协商或第三位评审员的参与来解决。
采用 Cochrane 协作网的工具对纳入研究的偏倚风险进行评估，从随机序列生成、分配隐藏、参与者和结局评估者的盲法、不完整结局数据、选择性结局报告以及其他潜在偏倚来源等六个领域进行考量。由两名独立研究人员进行评估，如有分歧则讨论达成共识。
将干预措施按药物类别进行编码分类，方便后续分析比较。使用 Stata 软件（版本 17.0）进行数据分析，采用网络荟萃分析比较不同药物干预对 PCOS 患者代谢和激素结局的疗效与安全性。通过生成网络图展示治疗比较之间的关系，确保网络荟萃分析结构的合理性。鉴于研究间可能存在临床异质性，采用随机效应模型来考虑研究内和研究间的变异性。对于测量方法和单位一致的连续结局指标，计算均数差（Mean Difference，MD）及 95% 置信区间（Confidence Interval，CI）；对于测试方法或测量单位存在差异的连续结局指标，使用标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）及 95% CI 进行标准化处理；对于二元结局指标，则利用优势比（Odds Ratio，OR）及 95% CI 进行分析。利用 I2 统计量评估异质性，通过贝叶斯框架下的 “network” 和 “mvmeta” 软件包进行网络荟萃分析。根据累积排名曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking Curve，SUCRA）值对治疗方法进行排序，SUCRA 值越高表示相对疗效越好。通过生成调整后的漏斗图和进行 Egger 检验来检测潜在的发表偏倚，p 值小于 0.05 表示存在潜在偏倚。同时，使用预测区间图进一步探索异质性并解释效应量的变异性，所有统计检验均为双侧，p 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。
研究结果
纳入研究的特征
最初的电子检索共识别出 3011 条记录，去除 1652 条重复记录后，对 371 条记录进行标题和摘要筛选，随后对 363 篇全文进行资格评估，最终纳入 29 项研究，涉及 1476 名参与者。这些研究发表于 2000 年至 2022 年之间，中位发表年份为 2014 年。样本量从 20 到 143 人不等，中位样本量为 40 人。参与者的平均年龄在 23.9 至 34.3 岁之间，中位年龄为 27.9 岁。27 项研究报告了基线体重指数（Body Mass Index，BMI），范围为 27.1 至 40.8kg/m2，中位值为 35.9kg/m2；20 项研究报告了基线胰岛素抵抗指数（Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance，HOMA-IR）水平。在治疗策略方面，24 项研究调查了标准疗法（如二甲双胍、吡格列酮），9 项研究使用了 GLP-1 受体激动剂，6 项研究考察了奥利司他，4 项研究评估了标准疗法与 GLP-1 联合治疗。此外，氟他胺和 SGLT-2 抑制剂各有 2 项研究评估，标准疗法与氟他胺联合方案也有 2 项研究，罗氟司特、标准疗法与二肽基肽酶 - 4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂联合以及标准疗法与 SGLT-2 联合方案各有 1 项研究。14 项研究使用安慰剂作为对照。
网络荟萃分析结果
- 人体测量学指标
- 体重（Body Weight，BW）：纳入 19 项研究共 1091 名患者的 BW 网络荟萃分析显示，根据 SUCRA 排名，降低 BW 效果前三的治疗方法是标准疗法 + GLP-1（81.6%）、GLP-1（75.2%）和标准疗法 + 氟他胺（58.7%）。与标准疗法相比，标准疗法 + GLP-1（MD=-3.44，95% CI：-6.20 至 -0.67）和 GLP-1（MD=-2.91，95% CI：-5.04 至 -0.78）显著降低了 BW；与安慰剂相比，多种治疗方法都能显著降低 BW。
- 体重指数（BMI）：26 项研究共 1393 名患者的 BMI 网络荟萃分析表明，降低 BMI 效果较好的治疗方法为标准疗法 + GLP-1（72.3%）、奥利司他（71.4%）和 SGLT-2（63.1%）。奥利司他与标准疗法相比（MD=-1.31，95% CI：-2.49 至 -0.12），以及标准疗法 + GLP-1、奥利司他和 GLP-1 与安慰剂相比，均显著降低了 BMI。
- 腰围（Waist Circumference，WC）：17 项研究共 942 名患者的 WC 网络荟萃分析发现，减少 WC 效果最佳的是标准疗法 + GLP-1（88.9%）、GLP-1（86.0%）和氟他胺（64.9%）。标准疗法 + GLP-1 与多种治疗方法相比，都能显著降低 WC；GLP-1 和氟他胺也分别与部分治疗方法相比，有显著降低 WC 的效果。
- 激素指标
- 睾酮（Testosterone）：22 项研究共 1198 名患者的睾酮网络荟萃分析显示，降低睾酮水平效果前三的是奥利司他（91.7%）、标准疗法 + GLP-1（58.3%）和标准疗法 + 氟他胺（55.9%）。奥利司他与安慰剂（SMD=-2.16，95% CI：-3.84 至 -0.48）和标准疗法（SMD=-2.32，95% CI：-3.94 至 -0.71）相比，显著降低了睾酮水平。
- 性激素结合球蛋白（Sex Hormone-Binding Globulin，SHBG）：21 项研究共 948 名患者的 SHBG 网络荟萃分析表明，增加 SHBG 水平效果较好的是标准疗法 + GLP-1（76.8%）、SGLT-2（65.2%）和标准疗法 + 氟他胺（56.6%），但所有治疗组之间的 SHBG 水平差异均无统计学意义。
- 血脂指标
- 总胆固醇（Total Cholesterol，TC）：20 项研究共 1053 名患者的 TC 网络荟萃分析显示，降低 TC 效果较好的治疗方法是标准疗法 + GLP-1（95.0%）、奥利司他（90.6%）和 GLP-1（60.2%）。标准疗法 + GLP-1 与多种治疗方法相比，显著降低了 TC；奥利司他也与部分治疗方法相比，有显著降低 TC 的效果。
- 高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）：19 项研究共 918 名患者的 HDL-C 网络荟萃分析表明，增加 HDL-C 水平效果较好的是奥利司他（85.0%）、标准疗法 + DPP-4（74.5%）和标准疗法 + 氟他胺（73.6%）。奥利司他与安慰剂（SMD=0.90，95% CI：0.02 至 1.79）和 GLP-1（SMD=1.29，95% CI：0.18 至 2.41）相比，显著增加了 HDL-C 水平。
- 低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）：19 项研究共 918 名患者的 LDL-C 网络荟萃分析显示，降低 LDL-C 水平效果较好的是标准疗法 + GLP-1（87.0%）、标准疗法 + DPP-4（56.3%）和 GLP-1（54.1%），但各治疗组之间差异无统计学意义。
- 甘油三酯（Triglycerides，TG）：22 项研究共 1192 名患者的 TG 网络荟萃分析表明，降低 TG 效果较好的是标准疗法 + GLP-1（97.7%）、奥利司他（85.7%）和 GLP-1（60.0%）。标准疗法 + GLP-1、奥利司他和 GLP-1 与多种治疗方法相比，都能显著降低 TG 水平；标准疗法与安慰剂相比，也有显著降低 TG 的效果。
- 葡萄糖和胰岛素代谢指标
- 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：22 项研究共 975 名患者的 HOMA-IR 网络荟萃分析显示，降低 HOMA-IR 效果较好的是标准疗法 + 氟他胺（65.6%）、标准疗法 + GLP-1（65.6%）和 SGLT-2（60.7%），但只有标准疗法与奥利司他相比（MD=-3.36，95% CI：-6.61 至 -0.12），显著降低了 HOMA-IR。
- 空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）：17 项研究共 736 名患者的 FBG 网络荟萃分析表明，降低 FBG 效果较好的是标准疗法 + GLP-1（94.8%）、GLP-1（70.0%）和标准疗法 + SGLT-2（63.4%）。标准疗法 + GLP-1 与标准疗法、安慰剂和氟他胺相比，显著降低了 FBG。
- 空腹胰岛素（Fasting Insulin，FINS）：19 项研究共 861 名患者的 FINS 网络荟萃分析显示，降低 FINS 效果较好的是标准疗法 + GLP-1（87.5%）、标准疗法 + SGLT-2（71.4%）和 GLP-1（66.7%）。标准疗法 + GLP-1 与标准疗法 + 氟他胺相比，显著降低了 FINS。
- 偏倚风险和发表偏倚：29 项纳入研究在随机序列生成、选择性报告和其他潜在偏倚方面均为低风险。在分配隐藏方面，8 项研究风险不明确，21 项为低风险；参与者和人员的盲法方面，5 项研究为高风险，14 项不明确，10 项为低风险；结局评估的盲法方面，4 项研究为高风险，14 项不明确，11 项为低风险；不完整结局数据方面，9 项研究风险不明确，20 项为低风险。通过漏斗图评估潜在发表偏倚发现，部分结局指标的散点图分布存在不对称性，Egger 检验显示 TG 和 FBG 存在潜在发表偏倚，其他结局指标未发现显著发表偏倚。
研究结论与讨论
综合 29 项随机对照试验的网络荟萃分析结果，研究人员发现，标准疗法与 GLP-1 受体激动剂联合使用在改善 PCOS 女性的多种代谢和激素指标方面具有显著优势。这种联合疗法在减轻体重、降低 BMI 和 WC 方面效果显著，优于标准疗法单独使用或安慰剂，这表明联合疗法在管理 PCOS 患者肥胖问题上潜力巨大。同时，联合疗法还能有效降低总胆固醇和 LDL-C 水平，改善胰岛素抵抗和葡萄糖代谢，降低 HOMA-IR 和 FBG，对 PCOS 患者心血管风险的降低和整体代谢健康的改善意义重大。
奥利司他在降低睾酮水平方面表现出色，这对治疗 PCOS 患者的高雄激素血症具有重要临床价值。虽然联合疗法也能改善激素水平，但奥利司他在这方面的效果更为突出。其降低睾酮水平的机制较为复杂，一方面通过抑制胃肠道脂肪酶减少脂肪吸收和热量摄入，减轻体重，改善胰岛素抵抗，间接减少卵巢雄激素合成并增加 SHBG 水平；另一方面，可能对雄激素生物合成相关的类固醇生成酶有直接抑制作用。
然而，研究也存在一定局限性。纳入研究在诊断标准、干预方案和患者特征等方面存在异质性，尽管采用随机效应模型，但仍可能存在残留混杂因素影响结论的可靠性。部分结局指标存在潜在发表偏倚，可能是由于文献中对阴性或非显著结果的报道不足。多数研究随访时间较短（最短 12 周），难以评估干预措施的长期疗效和安全性，需要开展长期纵向研究进行评估。此外，研究主要关注代谢和激素替代指标，未纳入以患者为中心的终点指标，如生活质量、排卵率或妊娠结局等，未来研究应补充这些内容以更全面地评估治疗效果。
总体而言，该研究为 PCOS 的药物治疗提供了重要依据，支持采用个性化、多方面的治疗方法。临床医生在制定治疗方案时，应综合考虑联合疗法的益处、潜在副作用以及患者的个体偏好，以优化患者的代谢和生殖健康结局，为 PCOS 患者的治疗带来新的思路和方向。
