多细胞肿瘤球体数学模型量化患者间及瘤内异质性：揭示胶质母细胞瘤的迁移-增殖动态机制

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)患者来源的多细胞肿瘤球体(MCTSs)生长动态，开发了包含迁移、增殖和异质性特征的RD-ARD双种群偏微分方程模型。通过136组实验数据验证，该模型首次将MCTS参数与患者年龄和生存期关联，发现6种细胞系呈现"Go-or-Grow"表型，为个性化治疗提供量化工具。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，其治疗面临两大核心难题：肿瘤细胞极强的迁移能力导致手术难以彻底清除，以及瘤内异质性使得药物响应差异显著。传统二维培养模型无法模拟体内微环境，而现有数学模型如Fisher-Kolmogorov-Petrovsky-Piskunov(Fisher-KPP)方程又难以捕捉肿瘤核心与边缘区的速度差异。这些局限促使研究人员寻求更精确的量化工具来解析GBM的动态特征。

来自瑞典查默斯理工大学(Chalmers University of Technology)的Adam A. Malik团队联合多机构研究者，在《npj Systems Biology and Applications》发表创新研究。他们通过建立反应-扩散-平流(RD-ARD)双种群偏微分方程模型，首次实现了对18种患者来源细胞系的三维多细胞肿瘤球体(MCTSs)生长动态的精准量化。该模型突破性地将实验数据与临床预后相关联，为理解GBM异质性提供了数学框架。

研究采用三大关键技术：1) 来自Human Glioma Cell Culture(HGCC)生物库的18种GBM患者来源细胞系构建三维MCTSs模型；2) 基于MATLAB开发的图像处理算法将二维显微图像转化为径向密度分布；3) 结合DIRECT全局优化和fmincon局部优化的参数估计方法，对包含扩散系数D_1/2、增殖率ρ_1/2和平流系数A₂等8个参数的RD-ARD模型进行拟合。

【数学模型的构建】

研究团队提出创新的双种群RD-ARD模型，通过方程(3)-(4)描述核心区(以扩散-增殖为主)和边缘区(附加平流迁移)的动态。与传统Fisher-KPP单方程相比，该模型成功重现了实验观察到的"驼峰"状浸润前沿，其AIC值显著优于其他三种对比模型(RD/ARD/RD-RD)，证实了同时考虑种群异质性和定向迁移的必要性。

【波速分析揭示空间异质性】

通过数值计算不同细胞密度下的波前速度c_min和c_max，发现其差值c_diff与模型拟合优度改善程度(ΔSSE)呈正相关。例如D₂=10D₁的异质种群中c_diff达0.7701，而均质种群仅0.0176，证明波速差异可作为空间异质性的量化指标。

【Go-or-Grow表型鉴定】

通过归一化参数聚类分析，发现U3051MG等6种细胞系满足"迁移或增殖"严格标准：当k=5时，这些细胞系的一个亚群呈现高迁移性(D₂+A₂>5D₁)，另一亚群则显高增殖性(ρ₁>5ρ₂)。独特的U3013MG细胞系因高平流速率(A₂=0.4)形成独立聚类。

【临床参数相关性】

模型参数与患者临床特征的相关性分析显示：扩散系数D₁与生存期的相关性(-0.46)与已知的年龄-生存期相关性相当；波速形状参数c_shape在年龄校正后仍保持-0.38的相关性，提示其作为独立预后标志物的潜力。

这项研究通过数学建模与实验数据的深度融合，首次实现了从MCTS实验参数到临床预后的跨尺度关联。所开发的RD-ARD模型不仅为GBM异质性研究提供了量化工具，其鉴定的"Go-or-Grow"亚群更为靶向治疗策略的开发指明了方向。特别值得注意的是，模型参数与预后的相关性暗示了体外实验数据可能蕴含患者特异性治疗响应的关键信息，为精准医疗在神经肿瘤学的应用开辟了新途径。