年轻乳腺癌患者独特临床病理特征与治疗差异新解：开启精准医疗新方向

为解决年轻乳腺癌患者研究不足、治疗困境等问题，挪威卑尔根大学 Rasmus O. C. Humlevik 等人研究其临床病理特征与治疗差异。结果发现年轻患者肿瘤更具侵袭性、生存率低。该研究对优化治疗、改善预后意义重大，强烈推荐科研读者阅读。

　　

挪威卑尔根大学豪克兰大学医院临床医学院癌症生物标志物中心（Centre for Cancer Biomarkers CCBIO, Department of Clinical Medicine, University of Bergen, Haukeland University Hospital）的 Rasmus O. C. Humlevik 等人在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Distinct clinicopathological features and treatment differences in breast cancer patients of young age” 的论文。这篇论文在乳腺癌研究领域意义重大，为深入了解年轻乳腺癌患者的疾病特征、治疗差异提供了关键依据，有望推动乳腺癌治疗策略的优化，改善年轻患者的预后。

研究背景

尽管癌症与衰老密切相关，但在人类发展指数较高的国家中，约 7% 的乳腺癌患者在确诊时年龄低于 40 岁，而且年轻乳腺癌患者的发病率呈上升趋势。与年长患者相比，年轻女性患乳腺癌后的总生存期更短，面临着独特的挑战。即使采用了最新的治疗方式，年轻仍是乳腺癌预后不良的独立危险因素。目前，年轻女性在风险分层模型评估和临床试验中的代表性不足，这可能导致她们面临接受不必要化疗的风险，进而出现过度治疗的情况。

已知年轻乳腺癌女性具有更高比例的侵袭性肿瘤特征，比如肿瘤更大、肿瘤分级更高、淋巴结受累、激素受体阴性、HER2 受体阳性、Ki67 表达更高，以及更多具有侵袭性的分子亚型，如三阴性和 HER2 阳性亚型。不过，这些临床病理特征在年轻患者中的意义尚未得到充分研究。癌症干细胞（具有自我更新和分化能力，能促进肿瘤生长、复发和转移）的存在，尤其是与乳腺癌基底样亚型相关，可能导致这些肿瘤具有侵袭性。乳腺癌的干细胞样特性会导致对化疗耐药，并促进肿瘤进展。鉴于年轻患者中三阴性和基底样亚型的比例较高，研究年龄相关的癌症干细胞特征差异，有助于解释这一患者群体预后不良的原因。但总体而言，这仍是一个尚未被充分理解的课题。

研究方法

1. 研究队列：研究人员使用了来自乳腺癌国际联盟分子分类（Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium，METABRIC）的两个数据集（浸润性乳腺癌的发现队列和验证队列，分别为 997 例和 995 例）。这些队列的临床和人口统计学特征具有可比性，但验证队列中基底样亚型患者数量更多，且纳入了细胞含量低的病例。METABRIC 的 mRNA 表达数据集最初来源于加拿大和英国新鲜冷冻的原发性乳腺癌标本，采用 Illumina Human v3 微阵列技术获取。患者入组时间为 1977 - 2005 年，早于曲妥珠单抗（一种用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的药物）的引入时间。临床病理数据与 mRNA 表达数据于 2016 年 6 月从欧洲基因组 - 表型档案库（European Genome-phenome Archive，EGA）下载。幸存者的中位随访时间为 117 个月（1 - 303 个月）。分子亚型通过 PAM50 分类法确定，正常样亚型被排除在分析之外。
2. 基因表达特征分析：mRNA 表达数据以 Log2 值获得，当存在多个覆盖同一基因的微阵列探针时，根据最大探针法进行合并。将 Lim 等人提出的管腔祖细胞和成熟管腔特征，以及两个反映干细胞特征的特征映射到 METABRIC 数据中。癌症干细胞评分通过特征基因表达值的总和计算，Nestin 评分和管腔特征评分通过上调基因表达总和减去下调基因表达总和来计算 。
3. 伦理声明：所有方法均按照相关指南和规定进行。研究获得了剑桥大学和英属哥伦比亚癌症研究中心的伦理批准，原始研究参与者均提供了书面知情同意。本研究使用 METABRIC 数据获得了 METABRIC 数据访问委员会的批准（2015 年）。由于研究基于公开数据，无需额外批准。
4. 统计分析：所有统计检验均使用 SPSS for Windows 版本 29 进行。双侧 p 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。使用 Pearson 卡方检验评估分类变量之间的关联，Mann - Whitney U 检验和 Kruskal - Wallis 检验用于比较组间连续变量。采用 Kaplan - Meier 方法和对数秩检验进行生存分析，以诊断时间为入组时间，乳腺癌特异性生存为终点，死于其他原因的患者在死亡日期进行截尾。使用多元逻辑回归比较诊断时年龄小于和大于 40 岁患者的化疗、激素治疗和放疗使用情况。

研究结果

1. 年轻乳腺癌患者具有更具侵袭性的肿瘤特征：研究人员将 METABRIC 队列分为三个年龄组，最年轻年龄组为诊断时年龄小于 40 岁的女性（n = 120，6%，平均年龄 35 岁，中位年龄 36 岁），其余患者分为 40 - 49 岁组（n = 306，15.4%，平均年龄 45 岁，中位年龄 45 岁）和≥50 岁组（n = 1566，78.6%，平均年龄 66 岁，中位年龄 65 岁） 。年轻与更具侵袭性的临床病理肿瘤特征相关，包括高组织学分级、更频繁的淋巴结转移和雌激素受体 α（ER）阴性。小于 40 岁的患者肿瘤特征最具侵袭性，40 - 49 岁患者次之，≥50 岁患者的肿瘤特征侵袭性最弱。在研究 PAM50 分子亚型、ESR1 和 PGR 编码的雌激素和孕激素受体的 mRNA 表达，以及免疫组化评估的 ER 蛋白水平时，也观察到年龄组间侵袭性的类似分布。与年长患者相比，最年轻患者组的肿瘤中，与更高肿瘤侵袭性相关的分子亚型（如 HER2 富集型和基底样分子亚型）比例更高，ER 蛋白和 ESR1、PGR mRNA 基因表达水平更低。
2. 40 岁以下乳腺癌患者生存率更差：通过生存分析发现，与更具侵袭性的肿瘤特征一致，40 岁以下患者的总生存期明显更短。40 - 49 岁和 50 岁以上的两个年龄组生存模式相似，差异无统计学意义（10 年生存率分别为 73% 和 72%，p = 0.747）。按分子亚型分层后，40 岁以下患有基底样亚型肿瘤的患者，疾病特异性生存有缩短的趋势（10 年生存率 50% vs 67%，p = 0.062），但年龄相关的生存分析未观察到显著差异。
3. 年轻乳腺癌患者与增加的干细胞特征相关：为进一步探究年轻年龄与基底样表型之间的关联，研究人员评估了乳腺干细胞和管腔祖细胞的 mRNA 基因表达特征在不同年龄组中的表现。年龄小于 40 岁与高管腔祖细胞特征评分和反映癌症干细胞特征的 Nestin 评分显著相关。另一个反映癌症干细胞特征的评分在 40 岁以下和 40 - 49 岁患者组中，比 50 岁以上患者组表达水平更高。此外，成熟管腔特征评分在最年轻的乳腺癌患者中表达水平最低。这种年轻年龄与更高癌症干细胞转录模式之间的关联，在 PAM50 定义的每个分子亚型中也存在。例如，在管腔 A 和基底样亚型中，40 岁以下患者的 Nestin 评分高于 50 岁以上患者；在管腔 A 亚型中，40 岁以下患者的癌症干细胞评分更高，在基底样亚型中，其祖细胞评分更高。40 - 49 岁患者与年长患者之间也存在更多差异，这支持了年轻乳腺癌、基底样表型与具有祖细胞和干细胞特征的肿瘤之间的联系。
4. 年轻乳腺癌患者更常接受化疗：鉴于分子和临床变量以及生存率的差异，研究人员评估了不同年龄组在单一或联合治疗方面是否存在差异。结果显示，40 岁以下患者比 40 岁以上患者更常接受化疗，在管腔亚型和所有分子亚型中均是如此。40 岁以下患有管腔 B 和基底样肿瘤的患者接受激素治疗的频率较低，而各年龄组在放疗方面未观察到差异。多元逻辑回归分析表明，在校正肿瘤大小、淋巴结受累、肿瘤分级和 PAM50 分子亚型后，年轻女性接受化疗的几率比年长女性高 6.11 倍；在校正 ER 状态、肿瘤大小、淋巴结受累和肿瘤分级后，年轻女性接受激素治疗的几率比年长女性低 0.43 倍 。接受化疗的年轻患者生存前景最差，与接受化疗的年长患者相比，其生存期更短（10 年生存率 49% vs 58%，p = 0.052）。在激素治疗方面，年轻和年长患者之间无显著差异。接受放疗的年轻患者生存率也最差（10 年生存率 52%），与接受或未接受放疗的年长患者（10 年生存率分别为 72% 和 73%）相比，差异有统计学意义（p < 0.001） 。但在激素治疗和放疗方面，接受治疗与未接受治疗的年轻患者之间无显著差异。

研究结论与讨论

研究结果证实，年轻乳腺癌女性面临着更具挑战性的疾病，这是由于其肿瘤具有更具侵袭性的特征、更频繁的基底样亚型，以及与干细胞特征的关联增加。尽管年轻患者更频繁地接受化疗，但生存率仍较低。这表明，年轻乳腺癌患者存在独特的年龄相关生物学特性。

研究支持了年轻乳腺癌、基底样表型与具有增加的祖细胞和干细胞特征的肿瘤之间的联系。以往研究提出乳腺干细胞在乳腺癌的发生和发展中起重要作用，并可能作为新治疗策略的潜在靶点。但本研究发现年轻年龄组中癌症干细胞特性更为常见，这为年龄与癌症干细胞的关系提供了新的视角，有待进一步研究。

虽然种系 BRCA1 和 BRCA2 突变（会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险）与年轻年龄之间的关联，可能部分解释了观察到的年轻患者中基底样亚型比例较高的现象，但由于缺乏相关数据，无法准确评估其影响。不过，已知 BRCA1 和 BRCA2 突变携带者更易患早发性乳腺癌，且 BRCA1 突变携带者更易发展为三阴性乳腺癌亚型。

目前乳腺癌的治疗依赖于分子亚组分型和其他生物标志物来制定治疗方案，但鉴于年龄相关的生物学差异和生存结果，还需要根据年龄调整治疗方案。研究发现，年轻女性（小于 40 岁）在调整肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态、分子亚型或 ER 状态后，更常接受化疗，更少接受激素治疗。这可能是因为年轻女性肿瘤特征更具侵袭性，也可能与年轻女性乳腺癌筛查不足、确诊时分期较晚有关。但即使在校正临床病理变量后，年轻女性仍更有可能接受化疗，这表明年龄相关的差异在治疗分配中应予以考虑。

研究还发现，接受化疗的年轻患者生存率比年长患者短。鉴于年轻乳腺癌患者中干细胞特征增加，且癌症干细胞对化疗耐药，推测年龄相关的癌症干细胞差异可能导致年轻女性生存率降低。在激素治疗和放疗方面，年龄与治疗联合的生存分析未发现明显差异，但可能存在一些影响因素，如绝经前女性对激素治疗的依从性较低、体细胞改变可能导致激素抵抗等。

此外，研究也存在一定局限性。METABRIC 数据集中 40 岁以下患者仅占 6%，且大多数（70.8%）被归类为非管腔分子类型，样本量较小可能影响统计效力。部分临床变量信息不完整，如分期和治疗细节，且缺乏绝经状态等对研究有用的变量。

总体而言，这项研究强调了年轻乳腺癌患者的独特疾病特征和治疗差异，未来的研究和临床试验应特别关注这一患者群体，以改善治疗效果、减少过度治疗，提高年轻乳腺癌患者的生存率。这对于优化乳腺癌治疗策略、实现精准医疗具有重要的指导意义，有望为年轻乳腺癌患者带来更好的临床结局。