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为探究 BSV 和 TAF 对 CHB 患者 HCC 发生率的影响，韩国顺天乡大学富川医院的研究人员开展对比研究。结果显示二者预防 HCC 效果相当。该研究为 CHB 治疗方案选择提供参考，极具科研价值，推荐大家阅读。
韩国顺天乡大学富川医院（Soonchunhyang University Bucheon Hospital）的研究人员 Hyuk Kim、Jae-Young Kim 等人在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Comparison of hepatocellular carcinoma incidence after long-term treatment with besifovir vs. tenofovir AF” 的论文。这篇论文在慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）治疗和肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）预防领域具有重要意义，为临床治疗方案的选择提供了关键参考，有助于推动肝病治疗领域的发展。
研究背景
在肝病领域，CHB 患者发展为 HCC 是一个极为关键的预后因素，与患者死亡率密切相关。目前，核苷（酸）类似物在控制 CHB 病毒复制的同时，还能显著降低 HCC 发生风险。恩替卡韦（Entecavir）和富马酸替诺福韦酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）作为全球公认的 CHB 一线治疗药物，发挥着重要作用。然而，考虑到长期用药的需求以及对药物毒性的担忧，研发更安全有效的药物成为必然趋势。
富马酸丙酚替诺福韦（Tenofovir Alafenamide Fumarate，TAF）应运而生，它在安全性方面表现更优，尤其是在肾脏和骨骼毒性方面有明显改善 ，逐渐受到广泛关注。与此同时，韩国自主研发的马来酸贝西福韦二吡呋酯（Besifovir Dipivoxil Maleate，BSV）也崭露头角。BSV 在病毒学应答、血清学应答以及实验室指标改善等方面，与现有一线疗法效果相当 。而且，BSV 在处理耐药乙肝病毒株时也有出色表现，能降低肾损伤和骨密度流失风险。
尽管 BSV 展现出诸多潜力，但由于其应用时间较短，且在韩国的使用范围有限，导致关于 BSV 使用者 HCC 发病率的长期数据匮乏。此前虽有针对 BSV 和 TAF 在肝硬化及 HCC 发病率方面的对比研究，但主要聚焦于治疗反应，且样本仅来自三个机构，研究范围和深度均存在不足。因此，开展一项大规模、基于全国数据的研究，进一步评估 BSV 对 HCC 发病率的影响迫在眉睫。
研究方法
本次研究数据来源于韩国健康保险审查与评估服务（Health Insurance Review and Assessment Service）数据库，该数据库涵盖了约 98% 的韩国人口数据，且每年更新，为研究提供了丰富且具有代表性的样本。研究纳入了 2018 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日期间，首次接受抗病毒治疗的初治 CHB 患者。通过严格设定排除标准，如排除使用 BSV 或 TAF 以外抗病毒药物（包括联合治疗或换药）的患者、初始抗病毒处方后 30 天内诊断为 HCC 的患者、观察期少于一年的患者以及合并丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染的患者，最终确定了 41949 名患者作为分析队列，其中 BSV 组 2358 人，TAF 组 39499 人。
为减少组间选择偏倚，研究采用了 1:3 倾向得分匹配（Propensity Score Matching，PSM）方法，依据年龄、性别、肝硬化状态以及通过查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）评估的合并症等因素进行匹配，匹配后 BSV 组为 2239 人，TAF 组为 6717 人。
在研究过程中，CHB 依据国际疾病分类第十版（ICD - 10）代码 B18.0 和 B18.1 进行定义，抗病毒药物的使用通过韩国药品代码（Korea Drug Code，KD code）精确追踪，BSV 对应代码 665401ATB，TAF 对应代码 665301ATB。研究的主要终点是 HCC 的发生率，通过 ICD - 10 代码 C22.0 进行识别，且所有病例均在抗病毒治疗开始后记录。此外，还基于是否存在潜在肝硬化，对使用 BSV 和 TAF 的患者进行亚组分析，比较肝癌发生率的差异。
统计分析方面，PSM 用于减少 BSV 和 TAF 组之间的混杂因素。生存概率通过 Kaplan - Meier 曲线进行估计，组间差异采用对数秩检验进行显著性检验。为确定与 HCC 发生相关的因素，使用多变量 Cox 比例风险回归模型计算调整后的风险比（Hazard Ratio，HR）和 95% 置信区间（Confidence Interval，CI），该模型纳入了年龄、性别、肝硬化、失代偿期肝硬化、CCI 评分、糖尿病等潜在混杂因素。当比例风险假设不成立时，考虑使用 Poisson 模型等替代模型。对于变量分析，采用描述性统计方法，分类数据以频率和百分比报告，分类变量使用卡方检验，连续变量使用 Student's t 检验。研究还设定了 2018 年前 90 天的洗脱期，并从首次抗病毒处方日期到 HCC 发病计算人年数（Person - Years，PY）和发病率比（Incidence Rate Ratio，IRR）。所有统计分析均使用 SAS 软件 9.4 版本完成，采用双侧检验，以 P<0.05 为具有统计学意义。
研究结果
- 基线特征：研究纳入患者的平均年龄为 51.1±12.2 岁，男性占比 57.9%。在年龄、抗病毒治疗时间、CCI 评分、肝硬化或失代偿期肝硬化的存在与否等方面，两组患者无显著差异。匹配后，各变量的标准化均数差异在 0.1 以内，表明两组患者的特征具有良好的可比性。
- HCC 发生率比较：在所有患者分析中，BSV 组 HCC 发生率（2.62%）略低于 TAF 组（3.19%），但差异无统计学意义（P = 0.057） 。匹配后，BSV 组和 TAF 组的 HCC 发生率分别为 2.37% 和 2.71%，差异进一步缩小（P = 0.284）。无论是匹配前还是匹配后，TAF 组与 BSV 组的 HCC 发生率比值比（IRR）均无显著差异（匹配前：IRR 1.28，95% CI 0.98 - 1.68，P = 0.065；匹配后：IRR 1.18，95% CI 0.87 - 1.60，P = 0.295）。
- 亚组分析结果：在非肝硬化患者亚组中，BSV 组 HCC 发生率在匹配前后均低于 TAF 组，但差异均无统计学意义（匹配前 log - rank P = 0.100；匹配后 log - rank P = 0.219） 。匹配前后，TAF 组与 BSV 组的 IRR 也无显著差异（匹配前：1.35，95% CI 0.94 - 1.95，P = 0.107；匹配后：1.30，95% CI 0.85 - 1.98，P = 0.230）。在肝硬化患者亚组中，BSV 组和 TAF 组在匹配前后的 HCC 发生率同样无显著差异（匹配前 log - rank P = 0.385；匹配后 log - rank P = 0.819） 。匹配前后，两组的 IRR 也不存在显著差异（匹配前：1.17，95% CI 0.80 - 1.73，P = 0.417；匹配后：1.05，95% CI 0.68 - 1.64，P = 0.825）。
- HCC 发生的危险因素：Cox 回归分析显示，在多变量分析中，与 HCC 发生相关的显著因素包括年龄、男性性别、抗病毒治疗时间、CCI 评分和失代偿期肝硬化。而抗病毒药物类型，无论是在单变量还是多变量分析中，均不是 HCC 发生的显著危险因素（单变量 P = 0.285；多变量 P = 0.413） 。在非肝硬化和肝硬化亚组的 Cox 回归分析中，BSV 和 TAF 组之间的肝癌发生率差异同样无统计学意义（非肝硬化组 P = 0.203；肝硬化组 P = 0.778）。
研究结论与讨论
本研究表明，在预防 CHB 患者（包括肝硬化和非肝硬化患者）发生 HCC 方面，BSV 与 TAF 具有相当的效果。尽管 Kaplan - Meier 分析显示差异无统计学意义（P = 0.284），但值得注意的是，匹配后 BSV 组的 HCC 发生率（每 1000 人年 1.6 例）略低于 TAF 组（每 1000 人年 2.2 例）。这一结果意义重大，鉴于 TAF 作为 TDF 更安全的替代药物，在临床广泛应用且疗效相似，BSV 能与之达到相当的 HCC 预防效果，为 CHB 治疗提供了更多选择。
亚组分析进一步证实了 BSV 在不同患者群体中的有效性，不受肝硬化状态的影响。BSV 在预防 HCC 方面的表现，可能与其独特的药理特性有关。其含有新戊酰基结构，会消耗体内 L - 肉碱水平，而补充 L - 肉碱不仅能缓解肝硬化患者常见的肌肉痉挛、高氨血症和肝性脑病等并发症，还能降低转氨酶水平、改善非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）和肝脂肪变性、降低胰岛素抵抗 。此外，BSV 作为核苷酸类似物，与 TAF 类似，可能通过提高干扰素 - λ3 水平发挥抗癌作用，因为干扰素 - λ3 具有抗癌特性。而且，有研究表明 BSV 在降低肝纤维化分期和减少共价闭合环状 DNA（Covalently Closed Circular DNA，cccDNA）方面效果显著，而肝硬化进展是 HCC 发生的主要途径，这些作用有助于降低 HCC 的发生率。
与以往研究相比，本研究具有更强的普遍性，涵盖了韩国全国范围内使用 BSV 和 TAF 的患者数据，且两种药物同期在韩国上市，报销标准相同，患者群体特征相似，减少了混杂因素。同时，PSM 方法的应用进一步增强了研究结果的可靠性。
然而，本研究也存在一些局限性。由于使用的是健康保险审查与评估服务数据库数据，与 HCC 发展相关的关键信息，如乙肝病毒血清学、酒精摄入和吸烟状况等未被收集，无法纳入 Cox 回归分析。此外，缺乏死亡率数据，无法进行竞争风险分析。虽然 PSM 在一定程度上减轻了研究设计的回顾性带来的选择偏倚，但仍无法完全控制混杂因素，例如未纳入酒精消费等变量。而且，考虑到 CHB 患者五年内肝硬化发生率在 12 - 20%，肝硬化进展为 HCC 的比例在 6 - 15%，本研究的随访时间虽较长，但可能仍不足以全面评估 HCC 的发生率。另外，研究使用的 CCI 评分虽在一年死亡率预测方面得到验证，在癌症研究中有一定相关性，但该评分存在内在局限性，如设计用于短期预测，且受癌症分期和社会经济因素影响，其在 HCC 研究中的适用性还需进一步验证。
总体而言，本研究为 CHB 治疗提供了新的视角，表明 BSV 在预防 HCC 方面与 TAF 效果相当，是一种有潜力的治疗药物。但鉴于其使用时间较短，且目前研究结果存在一定不确定性，需要进一步开展长期、大规模的研究，以明确其在预防 HCC 方面的最终效果，为临床治疗决策提供更坚实的依据。
