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为探究 CGRP 抑制剂与雷诺现象的关联，大邱天主教大学研究人员分析 FAERS 数据。结果显示，CGRP 抑制剂与雷诺现象显著相关。此研究对保障用药安全意义重大，强烈推荐科研读者阅读，助力深入了解相关药物风险。
韩国大邱天主教大学药学院（College of Pharmacy, Daegu Catholic University）的研究人员 Nai Lee、Ji Hoon Ok 等人在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Disproportionality analysis of Raynaud’s phenomenon associated with calcitonin gene-related peptide inhibitors using the Food and Drug Administration adverse event reporting system” 的论文。这篇论文在偏头痛治疗药物与雷诺现象（Raynaud’s phenomenon，一种以血管收缩异常为特征的疾病）关系的研究领域意义重大，为临床用药安全提供了重要参考，有助于推动偏头痛治疗药物的合理使用及相关药物安全性研究的发展。
研究背景
偏头痛是一种慢性神经血管疾病，严重影响全球约 14.4% 的人口，其中慢性偏头痛患者约占 2%，他们的生活质量受到极大损害，还常伴有焦虑、抑郁等问题。近年来，针对降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide，CGRP）通路的药物成为偏头痛治疗的新方向。CGRP 是三叉神经释放的主要神经肽，在偏头痛发作的发病机制中起关键作用，它能促进神经源性炎症和颅脑血管扩张，引发偏头痛。因此，抑制 CGRP 被认为可以降低偏头痛发作的可能性，并有效缓解急性偏头痛的强度。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种针对 CGRP 或其受体的药物用于成人偏头痛的急性治疗或预防，如 Fremanezumab、Galcanezumab、Erenumab 等。同时，还有其他药物如 5 - 羟色胺受体激动剂（曲坦类药物，triptans）、β - 阻滞剂、抗惊厥药和非甾体抗炎药（NSAIDs）等也用于偏头痛的治疗。
然而，随着 CGRP 抑制剂的应用，一些潜在的副作用引起了关注。有研究表明，CGRP 缺乏可能与雷诺现象有关，而近期有报道指出，CGRP 靶向药物可能诱发或加重雷诺现象。但目前偏头痛治疗药物的处方信息中，并未将雷诺现象列为可能的治疗相关不良反应。为了评估 CGRP 抑制剂与雷诺现象之间的关联，并与其他偏头痛治疗药物进行比较，研究人员开展了此项研究。
研究方法
研究人员从 FDA 不良事件报告系统（FAERS）中获取数据，该数据库包含了医疗保健人员、制药公司和消费者提交的自发报告。研究分析了从每种药物获批年份至 2023 年 8 月的报告，通过医疗监管活动医学词典（MedDRA）首选术语 “雷诺现象” 来识别相关病例。
在数据处理阶段，研究人员进行了去重操作，避免同一报告的重复计数。通过比对疑似产品活性成分、使用原因、反应、性别、事件日期、年龄和报告国家这七个字段，将匹配的报告视为重复报告并予以删除，以确保数据的准确性和可靠性。
为了识别不良反应信号，研究采用了两种常用的测量方法：报告比值比（Reporting Odds Ratios，ROR）和信息成分（Information Components，IC）。ROR 是一种频率主义方法，通过计算特定药物报告特定不良事件（AE）的几率与数据库中所有其他药物报告该 AE 几率的比值来衡量；当 ROR 的 95% 置信区间下限大于 1.0（ROR025 > 1.0）时，信号被认为具有统计学意义。IC 则基于贝叶斯置信传播神经网络，比较药物 - AE 对的观察频率和预期频率；当 IC 的 95% 置信区间下限大于 0（IC025 > 0）时，表明该事件的报告频率高于预期。只有当与药物相关的雷诺现象报告至少有三份时，才会考虑存在不成比例报告信号（SDR）。此外，研究人员还进行了类内和类间分析，比较 CGRP 抑制剂之间以及 CGRP 抑制剂与其他偏头痛治疗药物之间的差异，以确定该关联的特异性。
研究结果
- 临床特征：在 FAERS 数据库中，研究人员共识别出 186 例与偏头痛治疗和预防相关的雷诺现象病例，其中 89 例与 CGRP 抑制剂有关。这些病例中，大多数患者为女性，年龄在 18 - 64 岁之间。具体涉及的 CGRP 抑制剂包括 Fremanezumab（13 例，占 AE 的 0.42%）、Galcanezumab（27 例，占 AE 的 0.40%）、Erenumab（38 例，占 AE 的 0.16%）、Rimegepant（5 例，占 AE 的 0.18%）、Ubrogepant（3 例，占 AE 的 0.44%）和 Atogepant（3 例，占 AE 的 0.36%）。
- 初步分析：与 FAERS 数据库中的所有其他药物相比，CGRP 抑制剂类药物在雷诺现象方面表现出显著的 SDR（ROR 19.12；95% CI 15.44 - 23.69）。在单个 CGRP 抑制剂中，Fremanezumab（ROR 32.93；95% CI 19.06 - 56.91）、Galcanezumab（ROR 31.38；95% CI 21.43 - 45.94）、Erenumab（ROR 12.58；95% CI 9.12 - 17.36）、Rimegepant（ROR 12.87；95% CI 5.34 - 31.01）、Ubrogepant（ROR 33.03；95% CI 10.61 - 102.81）和 Atogepant（ROR 23.45；95% CI 7.54 - 73.01）相对于其他药物均显示出显著的 SDR。此外，曲坦类药物（ROR 13.38；95% CI 9.28 - 19.29）、盐酸普萘洛尔（ROR 11.58；95% CI 8.08 - 16.59）和塞来昔布（ROR 2.29；95% CI 1.38 - 3.81）也表现出显著的 SDR，而 OnabotulinumtoxinA 和抗惊厥药则未发现显著的 SDR。
- 类内分析：在 CGRP 抑制剂类内比较中，除了 Galcanezumab（ROR 2.01；95% CI 1.28 - 3.17）外，CGRP 拮抗剂、CGRP 受体拮抗剂和曲坦类药物之间未观察到显著的 SDR。同时，CGRP 生物制剂与 CGRP 抑制剂比较时，也未发现明显差异（ROR 0.91；95% CI 0.48 - 1.71）。然而，当比较 CGRP 拮抗剂（Fremanezumab 和 Galcanezumab）与 CGRP 受体拮抗剂时，发现了雷诺现象的显著 SDR（ROR 2.34；95% CI 1.54 - 3.55）。
- 类间分析：CGRP 抑制剂与 OnabotulinumtoxinA（ROR 13.16；95% CI 4.83 - 35.85）、β - 阻滞剂（ROR 2.20；95% CI 1.46 - 3.31）、抗惊厥药（ROR 12.57；95% CI 7.58 - 20.87）和塞来昔布（ROR 7.95；95% CI 4.60 - 13.73）相比，在雷诺现象方面持续表现出显著的 SDR。但与曲坦类药物比较时，未观察到显著差异（ROR 0.98；95% CI 0.64 - 1.49）。
研究结论与讨论
研究发现，在偏头痛治疗和预防药物中，CGRP 抑制剂与雷诺现象存在显著关联，包括 Fremanezumab、Galcanezumab、Erenumab、Rimegepant、Ubrogepant 和 Atogepant 等。曲坦类药物、盐酸普萘洛尔和塞来昔布也表现出与雷诺现象的显著关联，但 CGRP 抑制剂的 ROR 值范围（12.58 - 32.93）表明其与雷诺现象的关联更为显著。然而，目前 CGRP 抑制剂的处方信息中并未提及雷诺现象，而曲坦类药物的处方信息中已包含相关内容。这意味着 CGRP 抑制剂的药物标签应补充雷诺现象的潜在风险信息，以保障患者安全。
通过与其他研究的对比发现，虽然不同研究在信号强度和药物类别比较结果上存在差异，但总体上都支持 CGRP 抑制剂与雷诺现象之间的关联。例如，世界卫生组织（WHO）的一项药物警戒研究以及其他基于 FAERS 数据库的研究都得出了类似结论，这进一步强化了两者之间的联系。
关于 CGRP 抑制剂诱发或加重雷诺现象的生物学机制，目前尚未完全明确，但有研究提出了一些合理假设。CGRP 作为一种强大的血管扩张剂，其被抑制后可能导致外周血管的血管收缩不受抑制，从而引发或加重雷诺现象。此外，CGRP 在调节血管张力和神经源性炎症方面的作用，也可能在其发病机制中发挥作用。临床医生在使用 CGRP 抑制剂治疗患者时，尤其是对于有血管疾病病史或外周动脉疾病等易患雷诺现象的患者，应密切关注其是否出现雷诺现象的症状，如肢体疼痛、麻木或颜色变化等。一旦出现症状，应及时采取干预措施，包括药物治疗和生活方式调整，以预防严重缺血并发症的发生。
然而，本研究也存在一定的局限性。自发不良事件报告存在报告偏倚，可能导致结果出现假阳性或假阴性。同时，不成比例分析无法完全考虑潜在的混杂因素，如合并用药、基础疾病和患者特征等。尽管研究人员通过类内和类间分析、去重程序和敏感性分析等方法来增强结果的可靠性，但这些局限性仍然存在。因此，本研究结果需要通过更严格的流行病学研究来进一步验证，以明确 CGRP 抑制剂与雷诺现象之间的因果关系，并评估在更广泛患者群体中的不良反应发生率。
这项研究为偏头痛治疗药物的安全性评估提供了重要依据，强调了持续进行药物警戒和深入研究的必要性。未来的研究应聚焦于揭示 CGRP 抑制与雷诺现象之间关联的生物学机制，并通过大规模前瞻性队列研究来验证当前的发现，从而为临床实践提供更可靠的指导，保障患者的用药安全。
