肺癌与脓毒症的遗传因果关联及TRAIL介导机制：一项孟德尔随机化研究

本研究通过孟德尔随机化（MR）分析首次证实肺癌及其亚型（鳞癌、腺癌、小细胞癌）与脓毒症发生及28天死亡率存在正向因果关联（OR=1.17-1.33），发现TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）在脓毒症进程中具有双重调控作用，为肺癌患者脓毒症风险预警提供了遗传学依据。

　　

脓毒症作为全球20%死亡病例的元凶，每年导致近4900万患者陷入生命危机。特别令人担忧的是，癌症患者因治疗相关的免疫抑制状态，其脓毒症死亡率高达37%，其中肺癌患者更是高危人群。然而，既往观察性研究难以区分癌症与脓毒症的因果关系，且慢性炎症、感染等混杂因素长期干扰结论可靠性。这一困境亟需通过遗传学手段破解。

华中科技大学同济医学院附属协和医院重症医学科的研究团队在《Scientific Reports》发表突破性成果。该研究创新性采用两样本孟德尔随机化（MR）结合多变量MR技术，首次从遗传学角度证实：肺癌及其亚型（鳞癌、腺癌、小细胞癌）显著增加脓毒症发生风险（OR=1.07-1.17）及28天死亡率（OR=1.33），而其他实体瘤或非实体瘤未显示类似关联。研究进一步发现TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）对脓毒症发生和死亡具有促进作用，但其并非肺癌-脓毒症通路的关键介质。

研究团队运用三大关键技术：1）从GWAS Catalog和FinnGen数据库获取13种癌症及脓毒症的GWAS汇总数据；2）采用逆方差加权（IVW）为主的多方法MR分析，并通过FDR校正控制假阳性；3）通过两阶段MR解析91种炎症因子的中介效应。

主要研究发现：

两样本MR分析

• 肺癌整体使脓毒症风险提升17%（95%CI=1.08-1.26），其中鳞癌、腺癌、小细胞癌分别增加10%、12%、7%风险

• 仅肺癌与28天死亡率存在因果关联（OR=1.33, 95%CI=1.11-1.58）

多变量MR验证

三种肺癌亚型对脓毒症的影响相互独立（鳞癌OR=1.06，腺癌OR=1.07，小细胞癌OR=1.07）

炎症因子中介分析

• TRAIL水平与脓毒症发生（OR=1.14）及死亡（OR=1.21）均呈正相关

• 肺癌虽可升高IL-1α水平，但未通过炎症因子显著影响脓毒症结局

反向MR分析

推翻既往观察性结论，证实脓毒症不会直接导致癌症发生

这项研究具有双重里程碑意义：临床层面，首次通过遗传证据锁定肺癌患者为脓毒症防控重点人群，提示监测TRAIL水平或可优化预警体系；机制层面，揭示TRAIL在脓毒症进程中的"双刃剑"效应——早期可能通过加速中性粒细胞凋亡削弱免疫防御，而后期又可能通过NF-κB通路加剧炎症风暴。研究为开发针对肺癌相关脓毒症的精准干预策略提供了全新靶点，特别是TRAIL调节剂的时序应用值得深入探索。未来需扩大样本验证非欧洲人群的普适性，并进一步阐明TRAIL与NF-κB通路的交互机制。