联合解析疫苗与抗病毒药物预防新冠重症及死亡的时变效应 —— 为抗疫策略优化提供关键依据

为解决疫苗和抗病毒药物预防新冠重症及死亡的时变效应不明确问题，香港大学研究人员开展相关研究。结果发现两者保护效力随时间变化，接种多剂疫苗有效但第四剂后有衰减，口服抗病毒药 5 天内使用效果好。对优化抗疫策略意义重大，推荐阅读。

　　

香港大学（The University of Hong Kong）统计与精算学系的研究人员 Jialiang Jiang 等人在《Scientific Reports》期刊上发表了名为 “Joint analysis of time-varying effect of vaccine and antiviral drug for preventing severe complications and mortality” 的论文。这篇论文对于新冠疫情防控领域意义重大，它深入剖析了疫苗和抗病毒药物在预防新冠严重并发症及死亡方面的时变效应，为优化防控策略、制定更科学的临床治疗方案提供了关键依据，能助力全球更好地应对新冠疫情挑战。

研究背景

新冠疫情由 SARS-CoV-2 病毒引发，给全球医疗系统带来了前所未有的冲击。截至 2024 年 2 月 20 日，全球报告的新冠确诊病例已超 7.74 亿例，死亡人数约 700 万，而实际感染和死亡数据可能远高于官方统计。在香港，疫情呈现出六波明显的感染浪潮。2022 年 1 月，Omicron（B.1.1.529）亚系 BA.2.2 引发的大规模社区爆发，触发了第五波疫情；随后，传播性更强的 BA.4/5 变异株于 2022 年 6 月出现，并在 8 月成为主要流行毒株，导致了第六波疫情。从 2021 年 12 月 31 日至 2023 年 1 月 1 日，这两波疫情致使香港报告了 2,863,475 例确诊病例。

为应对这一不断演变的公共卫生挑战，疫苗迅速研发，现有药物也被重新用于治疗新冠感染。口服抗病毒药物（如 molnupiravir 和 nirmatrelvir plus ritonavir）已获得美国食品药品监督管理局的紧急使用授权，用于治疗有发展为重症风险的非住院、轻至中度成年新冠患者。这些药物经大量随机对照试验和真实世界研究验证，能有效降低住院率和死亡率。在香港，nirmatrelvir - ritonavir 于 2022 年 3 月 14 日抵达，molnupiravir 稍早几天到达，香港医院管理局在其抵达次日便开始分发。医生会根据患者具体情况评估并开具合适的药物，以降低病情恶化风险，减少治疗后的不良反应。

同时，疫苗在抗击疫情中也起着关键作用。香港于 2021 年 2 月 23 日启动新冠疫苗接种计划，使用了 Comirnaty（BNT162b2）这种 mRNA 疫苗和 CoronaVac（Sinovac）这种灭活病毒疫苗。研究发现，Comirnaty 疫苗可降低住院率，减少新冠病毒导致的严重后果，两种疫苗都能有效降低患重症的几率。

然而，新冠病毒不断进化出新的变异株和亚变异株，疫苗保护力出现下降，尤其是对感染的预防效果。虽然观察证据表明疫苗对预防严重并发症和死亡有较强且持久的保护作用，但此前一些研究在探讨疫苗和抗病毒药物联合影响时，未考虑这些干预措施的时变效应。因此，开展此项研究十分必要，旨在深入探究疫苗和抗病毒药物在预防严重并发症和死亡方面的时变效应。

研究方法

1. 研究设计与研究人群：研究人员利用香港医院管理局临床管理系统的电子病历、香港卫生署的疫苗接种记录（包括接种类型和日期）以及香港卫生防护中心的新冠确诊病例记录。通过独特的伪标识符对这些数据集进行匹配合并，电子病历包含年龄、性别、住院史、慢性病等重要变量。该研究符合《赫尔辛基宣言》，香港大学 / 香港西区医院管理局机构审查委员会（HKU/HA HKW IRB）批准豁免了这项回顾性研究的知情同意（参考编号：UW 20 - 341，批准日期：2022 年 2 月 17 日）。
2. 研究结果与随访期：研究主要目的是考察疫苗和抗病毒药物对住院新冠患者并发症或死亡的时变保护效力（PE）。并发症被定义为疾病进展为严重、危急或致命的情况，综合考虑死亡率、每分钟≥3L 的吸氧需求、重症监护病房入院、插管、体外膜肺氧合需求或休克等因素。研究人群为 2022 年 3 月 15 日至 11 月 30 日期间住院且确诊感染 SARS-CoV-2 的患者，这一时间段与香港引入抗病毒药物的时间相符。研究未考虑住院前使用抗病毒药物的情况，并假设个体在最后一次接种疫苗后两周内不会进展为重症或死亡。每个住院患者的随访期从确诊日期或接种疫苗两周后开始，持续到出现主要研究结局（如发生感兴趣的主要结局事件、出院或观察期结束）。
3. 解释变量：研究基于日历日组织和分析风险集，以解决不朽时间偏倚问题。同时考虑关键变量随时间的变化，如口服抗病毒治疗的状态和上次接种疫苗后的时长。若开具了口服抗病毒药物，会进一步区分是否在确诊后 5 天内开具。对于疫苗接种，研究纳入了一剂、两剂、三剂和四剂的接种方案，并考察 Comirnaty 和 CoronaVac 两种疫苗类型。此外，还将年龄、性别和 Charlson 合并症指数（CCI）纳入分析作为预测因素。
4. 统计分析：研究采用 Andersen - Gill 模型，这是 Cox 模型用于分析重复事件的扩展。以 2022 年 3 月 15 日为第 1 天，设定结果事件的风险函数。对于疫苗的时变效应，使用修正的指数衰减函数分别估计不同接种剂量在不同时间的效应；对于抗病毒药物的时变效应，由于不清楚其生效的确切时间，采用四参数药代动力学 / 药效学（PK/PD）函数进行估计。通过最大化 Breslow 型部分似然函数获得参数估计值。

研究结果

1. 研究对象基本信息：2022 年 3 月 15 日至 11 月 30 日，共确定 48,984 例确诊感染 SARS-CoV-2 的住院患者，其中 38,290 例符合纳入标准。在这些患者中，9,512 例接受了 molnupiravir 治疗，10,851 例接受了 nirmatrelvir - ritonavir 治疗。接受口服抗病毒治疗的 20,363 例患者中，8,608 例年龄在 80 岁及以上，8,972 例在 60 - 79 岁之间，2,783 例在 18 - 60 岁之间。9,661 例患者未接种疫苗，接种 Comirnaty 疫苗的人数分别为 549 例（一剂）、2,712 例（两剂）、5,044 例（三剂）和 407 例（四剂），接种 CoronaVac 疫苗的人数分别为 3,358 例（一剂）、6,531 例（两剂）、9,033 例（三剂）和 968 例（四剂）。
2. 风险因素分析：将患者分为 18 - 59 岁、60 - 79 岁和 80 岁及以上三个年龄组，以 18 - 59 岁为参照组；CCI 分为 0、1 - 4、5 - 6 和 7 - 14 四个组，以 0 为参照组。结果显示，60 - 79 岁和 80 岁及以上患者相比 18 - 59 岁的成年患者，发生严重并发症和死亡的风险更高；男性患者相比女性患者，在严重并发症和死亡方面的风险也显著更高。CCI 指数越高，患者发生严重并发症和死亡的风险越大。
3. 疫苗时变效应：通过绘制疫苗保护效力（PE）轨迹图发现，总体上接种疫苗剂量越多，并发症和死亡风险越低，疫苗对预防严重并发症和死亡有较强且持久的保护作用。但两种疫苗的效力在接种第四剂后 6 个月内出现明显衰减。对比时变效应和时不变效应模型的估计结果，在接种 1 - 3 剂疫苗时，两种模型的 PE 估计值相似；接种 4 剂时，时不变效应的 PE 估计值可视为时变效应 PE 随时间的平均值。这表明在评估疫苗预防并发症或死亡的保护效力时，两种方法都有一定合理性，但时变效应方法能提供更多信息，有助于做出更明智的决策。
4. 抗病毒药物时变效应：对于在确诊后 5 天内服用抗病毒药物的患者，molnupiravir 和 nirmatrelvir - ritonavir 预防并发症的保护效力在用药后约 5 天达到最大值，之后逐渐下降；预防死亡的保护效力，molnupiravir 在用药后 1 天达到最大值，nirmatrelvir - ritonavir 在用药后 3 天达到最大值，随后也逐渐下降。在确诊后 5 天外服用抗病毒药物，两种药物预防并发症和死亡的保护效力大多较低，甚至出现负值。对比时变效应和时不变效应模型，时不变效应的 PE 估计值可看作时变效应 PE 随时间的平均，这体现了抗病毒药物保护效力随时间变化的动态特性，强调了评估这些干预措施对临床结局影响时考虑药效学时间因素的重要性。

研究结论与讨论

该研究深入剖析了疫苗和口服抗病毒药物在预防新冠严重并发症和死亡方面的时变效应，揭示了这两种干预措施的保护效力随时间动态变化的特点，强调了在抗击疫情中考虑这些干预措施时间因素的关键意义。

研究结果显示，多剂 CoronaVac 和 Comirnaty 疫苗能为预防严重后果和死亡提供有效保护，这表明对于某些疫苗类型，额外加强针可能带来益处。但两种疫苗在接种第四剂后的 6 个月内效力呈指数衰减，这意味着可能需要定期接种加强针以维持最佳保护效果。

对于 molnupiravir 和 nirmatrelvir - ritonavir 这两种口服抗病毒药物，在确诊后 5 天内服用比 5 天后服用更有效。5 天内用药的患者，药物在用药后前 5 天保护作用最强，随后 28 天效力逐渐下降；5 天后用药的患者，药物效果不佳甚至可能出现负面效果。这突出了早期使用这些药物干预，对于预防新冠严重后果的重要性，同时也表明在评估药物对临床结局的影响时，必须考虑其药效学的时间动态变化。

这些研究结果对公共卫生政策和临床实践具有重要意义。疫苗和抗病毒药物的时变效应提示，需要制定个性化的疫苗接种计划和治疗方案。为了维持最佳保护水平，应对不断出现的 SARS-CoV-2 变异株，定期监测和调整疫苗接种策略很有必要。在临床实践中，对于口服抗病毒药物，尽早使用至关重要。

该研究的优势在于使用了涵盖香港真实世界新冠管理的全面数据集，能够综合评估疫苗接种、口服抗病毒药物使用与临床结局之间的协同效应。然而，研究也存在一定局限性。由于数据的观察性特点，可能存在残余混杂因素；研究结果可能仅适用于香港特定的流行病学背景和研究期间的主要病毒株。此外，在考虑年龄和 CCI 时，不同的分类标准可能会对结果产生影响，虽然平滑样条等方法可作为替代，但会增加模型的复杂性，且 CCI 可能无法完全反映感染 SARS-CoV-2 后发展为重症的风险。

总体而言，这项研究为香港地区预防新冠严重后果提供了关于疫苗和口服抗病毒药物时变效应的重要见解，凸显了在实施和评估这些干预措施时考虑时间因素的重要性。在持续抗击新冠疫情的过程中，进一步的研究和公共卫生策略的不断调整至关重要，以更好地应对疫情带来的挑战，保障公众健康。