揭示卤化物效应在Grignard反应中的立体选择性调控机制及其在C4'修饰核苷合成中的应用

本研究针对Grignard反应中卤化物对β-羟基酮类化合物非对映选择性的调控机制这一关键科学问题，通过系统研究烷基卤化镁试剂与β-羟基酮的1,2-加成反应，发现碘化镁试剂能显著提高1,3-syn二醇的选择性。结合DFT计算和机理研究，阐明卤化物通过调节镁醇盐路易斯酸性控制立体选择性的新机制，并成功应用于天然构型C4'-修饰核苷的快速合成，为抗病毒和抗癌药物研发提供了新策略。

　　

在有机合成化学的百年发展史中，Grignard反应作为构建碳-碳键的经典方法始终占据核心地位。然而，这个"古老"的反应仍隐藏着未被完全认知的科学奥秘——特别是在涉及多官能团底物的立体选择性控制方面。当化学家们尝试将Grignard试剂应用于β-羟基酮类化合物时，一个有趣的现象引起了研究人员的注意：不同的卤化物（Cl、Br、I）会导致完全不同的立体选择性结果。这一现象不仅关乎基础反应机理的认知，更直接影响着C4'位修饰核苷（NAs）这类重要药物分子的高效合成。

C4'修饰核苷在抗病毒和抗癌领域具有举足轻重的地位，如抗呼吸道合胞病毒药物4'-氰基-2'-脱氧鸟苷和抗HIV药物islatravir。然而，现有合成方法往往面临立体选择性不足、产物构型不可控等问题，导致难以高效获得天然D-构型产物。加拿大西蒙菲莎大学（Simon Fraser University）的研究团队通过系统研究，揭示了卤化物在Grignard反应中调控立体选择性的新机制，为这一关键科学问题提供了创新解决方案。

研究人员采用的主要技术方法包括：1）设计系列β-羟基酮模型底物进行条件筛选；2）核磁共振（NMR）监测Grignard试剂组成；3）密度泛函理论（DFT）计算过渡态能量；4）天然键轨道（NBO）分析电子效应；5）多步反应构建C4'修饰核苷骨架。实验选用临床相关核苷碱基（胸腺嘧啶、腺嘌呤等）验证方法的普适性。

【卤化物效应的发现】

通过对比MeMgCl、MeMgBr和MeMgI与β-羟基酮7的反应，发现碘化物试剂在CH₂Cl₂中产生最佳选择性（6:1 d.r.）。核磁研究表明该效应源自RMgl本身而非Schlenk平衡产生的Me₂Mg。扩展实验证实该规律适用于含氟/氯/无卤取代的多种β-羟基酮底物。

【机理阐释】

DFT计算显示碘化物使镁中心路易斯酸性增强，通过n(F)→σ*(Mg-I)相互作用（15.7 kcal mol^-1）稳定过渡态。过渡态分析发现(Si)-面进攻的△△G^?(I)达4.30 kcal mol^-1，远高于Br(3.28)和Cl(2.35)，与实验结果高度吻合。

【核苷合成应用】

将最优条件应用于胸腺嘧啶衍生物14，以6:1 d.r.获得关键中间体15。该方法兼容多种碱基（腺嘌呤、鸟嘌呤等）和烷基（甲基、乙炔基等），成功构建11种C4'-修饰核苷前体，经环化得到β-D构型终产物33-42。

这项研究首次系统阐明了卤化物通过调控镁螯合物电子结构影响Grignard反应立体选择性的机制，突破了C4'修饰核苷合成中的构型控制难题。理论方面，提出的"卤素依赖型路易斯酸性调节"模型为理解金属有机反应提供了新视角；应用方面，建立的4步合成策略（烷基化/氟化-羟醛缩合/RMgI加成/环化）显著提升了药物研发效率。该成果不仅为抗病毒、抗癌核苷类药物开发提供了高效工具，其揭示的卤化物效应也有望指导其他金属参与的选择性反应设计。