李斯特菌F型噬菌体尾样细菌素Monocin的原子结构解析及其杀菌机制研究

本研究针对F型噬菌体尾样细菌素(PTLB)的结构机制这一科学难题，由清华大学团队通过冷冻电镜技术解析了李斯特菌单ocin的原子结构。研究首次揭示了这种非收缩型纳米机器的分子组装模式，发现其核心结构与TP901-1样噬菌体尾部相似，但具有独特的二硫键稳定机制和"三叉钩"侧纤维结构。该成果为开发靶向抗菌疗法提供了重要理论基础，论文发表于《Nature Communications》。

　　

在微生物军备竞赛的漫长演化中，细菌发展出了一类令人惊叹的"分子武器"——噬菌体尾样细菌素(Phage tail-like bacteriocins, PTLBs)。这些形似噬菌体尾部的蛋白复合物，能够精准识别并杀死近缘菌株，堪称细菌界的"智能导弹"。然而，这类"武器"中最神秘的F型PTLB，其精确结构和作用机制始终笼罩在迷雾中。

清华大学的研究团队将目光投向了李斯特菌产生的单ocin（monocin），这一F型PTLB的代表分子。通过前沿的结构生物学手段，研究人员首次揭开了这种纳米级杀菌机器的神秘面纱。相关成果以原子级分辨率发表在《Nature Communications》上，为开发新一代靶向抗菌药物提供了关键理论支撑。

研究主要采用了以下关键技术：1）利用乳酸乳球菌表达系统重组表达11个结构基因；2）梯度离心结合负染电镜验证组装；3）300kV冷冻电镜（K3相机）采集2699组数据；4）cryoSPARC软件进行三维重构（最高分辨率2.88?）；5）EMBuilder和COOT进行原子模型搭建。

整体结构解析

研究团队成功解析了单ocin从帽结构到尖端复合体的完整架构。这个长达90nm的纳米机器由22个六聚体环层层堆叠而成，中心形成直径仅2.4nm的管腔。

分子组织特征

研究发现单ocin的核心蛋白均具有保守的尾管蛋白(TTP)折叠模式。特别值得注意的是，TTP-FtbG通过Cys⁹-Cys¹⁰⁴二硫键形成刚性结构，这与其他噬菌体尾部明显不同。远端尾蛋白(DTP) FtbK的C端半乳凝素样结构域形成"钓竿固定器"，为侧纤维提供锚定位点。

侧纤维组装机制

三个侧纤维呈三角形环绕中央核心，每个侧纤维包含：1个SFP-FtbN三聚体（形成"三叉钩"结构）；1个SFP-FtbO三聚体；3个RBP-FtbP三聚体。其中FtbO通过组氨酸对(His⁶⁷/His⁶⁹和His¹²²/His¹²⁴)螯合铁离子，这一发现为理解其稳定性提供了新线索。

膜穿透假说

研究提出创新性作用模型：1）RBP-FtbP识别宿主表面受体；2）尖端复合体构象变化使TMP-FtbJ的C端α螺旋（残基593-622）形成膜穿透"三脚架"；3）基板hub结构域扩张形成跨膜通道。这一机制与收缩型R-type PTLB有本质区别。

这项研究首次在原子水平揭示了F型PTLB的完整结构蓝图，阐明了其独特的分子组装规律和潜在的杀菌机制。特别值得关注的是：1）发现二硫键稳定化是单ocin刚性结构的关键；2）解析了"三叉钩"侧纤维的精确组装模式；3）提出非收缩型纳米机器的膜穿透新假说。这些发现不仅丰富了我们对微生物竞争的理解，更为设计新型抗菌制剂提供了重要结构模板。正如研究者指出，针对FtbP受体结合域的特异性改造，可能发展出针对李斯特菌等病原体的精准疗法。