孟德尔随机化分析揭示炎症性肠病与葡萄膜炎的因果关联

本研究通过双向孟德尔随机化(MR)分析，首次证实炎症性肠病(IBD)及其亚型克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)对葡萄膜炎(uveitis)存在显著因果效应(IBD: OR=1.141, P=2.21×10-6)，而反向因果关系不成立。研究采用国际炎症性肠病遗传学联盟(IIBDGC)和IEU Open GWAS数据库的GWAS汇总数据，通过IVW、MR-Egger等方法验证，为两种疾病的共同发病机制研究奠定遗传学基础。

　　

眼睛和肠道看似风马牛不相及，但临床上常发现炎症性肠病(IBD)患者会并发葡萄膜炎(uveitis)——这种可致盲的眼部炎症。尽管流行病学研究显示IBD患者发生葡萄膜炎的风险比常人高6-11%，但两者究竟是"谁因谁果"，抑或只是巧合？这个谜团困扰着医学界，因为搞清因果关系直接影响临床预防策略的制定。

为解决这一关键问题，来自国内研究机构的研究人员创新性地采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)这一"天然临床试验"方法，通过对大规模遗传数据的挖掘分析，首次从遗传因果角度证实：IBD及其亚型克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)确实是葡萄膜炎的致病因素，而非相反。这项突破性成果发表在《Scientific Reports》上，为两种疾病的共病机制研究提供了全新视角。

研究团队运用三大关键技术：1)从IIBDGC和UK Biobank等数据库获取超4.7万例样本的GWAS数据；2)采用逆方差加权(IVW)为主的双向MR分析框架；3)通过FDR校正、MR-Egger回归和Cochran's Q检验等多重敏感性分析确保结果稳健性。

主要研究结果呈现三大发现：

1. IBD对葡萄膜炎的因果效应：遗传预测的IBD使葡萄膜炎风险显著增加14.1%(P=2.21×10^-6)，且CD(OR=1.073)和UC(OR=1.113)均显示独立效应。

   

2. 亚型差异分析：CD患者表现出更显著的葡萄膜炎风险(P_FDR=0.011)，与临床观察到的CD患者更高发病率(11.1%)相呼应。

3. 反向因果关系排除：葡萄膜炎对IBD及其亚型均无显著遗传因果效应(P>0.05)，排除反向因果干扰。

这项研究通过遗传证据确立了IBD→葡萄膜炎的单向因果关系，具有三重重要意义：首先，为临床实践提供预警依据——IBD患者应定期进行眼科筛查；其次，提示肠道免疫紊乱可能通过共享抗原表位(NOD2/CARD15基因)或菌群-眼轴等机制影响眼部；最后，为开发同时靶向两种疾病的治疗策略指明方向。

值得注意的是，研究也存在人群局限性(仅欧洲血统数据)和统计效能差异(反向分析样本量较小)等问题。未来需要结合多组学数据，深入解析肠道与眼部炎症的分子对话机制，这将为IBD相关眼病的早期干预开辟新途径。