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为明确老年人群中 SUA 水平与 NAFLD 的关联，广州中医药大学深圳医院（福田）的研究人员开展相关研究。结果发现高尿酸血症增加 NAFLD 风险，且与 TG 有协同作用。该研究为 NAFLD 防治提供新思路，推荐科研读者阅读。
广州中医药大学深圳医院（福田）的 Jianqing Xu、中国医学科学院阜外深圳医院心内科的 Ming Deng 等研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Cross - sectional study on the association between serum uric acid levels and non - alcoholic fatty liver disease in an elderly population” 的论文。这篇论文在医学健康领域，尤其是老年非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，一种常见的肝脏疾病，与代谢综合征密切相关，全球患病率持续上升，可能引发多种严重疾病）研究方向具有重要意义，为深入了解 NAFLD 的发病机制以及制定针对性的干预策略提供了新的依据。
研究背景
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与代谢功能障碍密切相关的常见肝脏疾病，在全球范围内，其患病率持续上升。在老年人群中，NAFLD 不仅更为普遍，病情往往也更严重。它的影响不仅局限于肝脏，还涉及多个器官系统，会显著增加肝细胞癌以及其他肝外恶性肿瘤的发病风险，同时也会提高全因死亡率。因此，对 NAFLD 的研究和干预迫在眉睫。
血清尿酸（SUA）水平升高会导致高尿酸血症（HUA），这与痛风、心血管疾病等多种代谢紊乱密切相关。高尿酸血症在一定程度上反映了机体的氧化应激和炎症状态，可能是心血管健康不良的早期指标。近年来，随着空间基因组学等新技术的出现，为肝脏疾病发病机制的研究带来了新视角，研究发现 NAFLD 中基因表达的时空分布可能与代谢失衡和氧化应激相互作用。然而，目前关于 NAFLD 与高尿酸血症之间关系的研究，大多基于横断面队列或小规模人群，对于关键风险因素和干预策略的探索有限。特别是在存在肝外并发症以及多种因素相互作用的情况下，SUA 水平对 NAFLD 风险和进展的精确影响尚不清楚。鉴于此，本研究聚焦于 65 岁及以上的老年人群，旨在全面评估 SUA 水平与 NAFLD 风险之间的关系，探索两者相互作用的潜在机制，为制定早期干预策略提供科学依据。
研究方法
- 研究设计与对象：本研究为横断面研究，于 2024 年 2 月至 10 月在深圳沙嘴社区开展。研究对象为参与免费社区健康体检的 65 岁及以上老年人。最初有 564 名参与者，经过严格的排除标准筛选后，最终确定 469 名参与者。排除标准包括有过量饮酒史（男性每天饮酒量超过 30g，女性超过 20g）、过去一年使用过降尿酸药物、有皮质类固醇或免疫抑制剂治疗史、患有其他已知原因的慢性肝病（如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎）或使用肝毒性药物、患有单基因遗传性疾病等。
- 数据收集：通过检测系统收集实验数据，包括白细胞（WBC）、血红蛋白、血小板、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素、尿酸（UA）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）、空腹血糖和糖化血红蛋白等。所有指标均采用空腹静脉血样本检测，使用罗氏 Cobas c 501 分析仪和标准方法进行测量。计算所有患者的体重指数（BMI，体重（kg）除以身高（m）的平方）。根据每周运动时间和强度，将运动情况分为日常运动（每周至少 150 分钟中等强度有氧运动或 75 分钟高强度有氧运动，或两者结合）、偶尔运动（每周至少 60 分钟中等强度活动或 30 分钟高强度活动，但未达到日常运动标准）和无运动（每周中等强度活动少于 60 分钟或高强度活动少于 30 分钟）。高尿酸血症的诊断标准为男性 SUA 水平＞420μmol/L，女性＞360μmol/L；糖尿病定义为空腹血糖≥7.0mmol/L 或之前已明确诊断为 2 型糖尿病；总胆固醇（TC）水平达到或超过 6.2mmol/L 被定义为高胆固醇血症；甘油三酯（TG）水平达到或超过 2.26mmol/L 被认为是高甘油三酯血症。由经过培训且不了解临床和实验室数据的超声医师对所有受试者进行肝脏超声检查，根据肝脏相对于肾脏的弥漫性高回声、超声束衰减以及肝内结构显示不清等特征性回声模式诊断肝脂肪变性。通过四分位数间距（IQR）方法识别异常值，对异常值进行仔细检查，排除生物学上不合理或因数据录入错误导致的异常值，保留有效数据点以保证数据集的完整性和变异性。将 NAFLD 的存在与否作为二元变量（1 表示存在，0 表示不存在）记录在研究数据库中。分析时纳入的协变量包括性别、年龄、BMI、腰围、血压（BP）、2 型糖尿病、高血压、身体活动、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C），这些协变量的选择遵循美国肝脏病研究协会（AASLD）的指南，侧重于直接测量的代谢因素，以平衡简约性和临床可解释性。本研究获得了广州中医药大学深圳医院伦理委员会的批准，所有参与患者均签署了知情同意书，研究严格遵循《赫尔辛基宣言》的伦理准则和当地相关法规。
- 统计分析：对于正态分布的连续变量，用均值 ± 标准差表示；对于偏态分布的连续变量，则用中位数（四分位数间距）描述。采用 Student’s t 检验或 Mann - Whitney U 检验比较两组连续变量；分类变量用比例（百分比）描述，根据情况使用卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。为评估血清尿酸水平与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之间的关联，进行多变量逻辑回归分析，该方法可控制多个混杂因素，评估血清尿酸水平和高尿酸血症作为自变量对 NAFLD 作为因变量的独立影响。在回归模型中，调整了可能影响 NAFLD 风险的潜在混杂因素，包括年龄、BMI、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、2 型糖尿病、高血压、身体活动、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL。进行分层分析，探索高尿酸血症在不同亚组（包括性别、BMI、糖尿病状态、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平）中对 NAFLD 风险的影响，分别计算每个亚组的优势比（OR）和 95% 置信区间（CI），以识别潜在的效应修饰因素。通过计算交互作用 P 值（P interaction）评估高尿酸血症与代谢因素对 NAFLD 风险的交互作用，这些 P 值来自逻辑回归模型，用于判断高尿酸血症与 NAFLD 之间的关联在不同亚组中是否存在显著差异。此外，进行受试者工作特征（ROC）曲线分析，评估血清尿酸水平作为 NAFLD 潜在预测指标的有效性，通过 ROC 曲线确定最佳临界值，以实现更好的敏感性和特异性。所有统计分析均使用 R 软件和 EmpowerStats 4.2 软件完成，设定显著性水平为 p＜0.05。
研究结果
- NAFLD 组与对照组临床和代谢特征比较：NAFLD 组（n = 232）和对照组（n = 237）的女性比例相似，但 NAFLD 组的中位年龄显著低于对照组（69 岁（IQR：66.00 - 73.00） vs 70 岁（IQR：67.00 - 75.00），P = 0.006）。NAFLD 组的 BMI（24.90 kg/m2（IQR：23.27 - 26.86） vs 21.97 kg/m2（IQR：20.61 - 24.14），P＜0.001）、腰围（89.00 cm（IQR：83.50 - 93.62） vs 82.00 cm（IQR：77.00 - 87.00），P＜0.001）和收缩压（SBP）（136.50 mmHg（IQR：126.00 - 149.00） vs 133.00 mmHg（IQR：120.00 - 147.00），P = 0.023）均显著高于对照组，而舒张压（DBP）无显著差异（P = 0.053）。两组在身体活动水平上也无显著差异（P = 0.817）。在代谢和生化参数方面，NAFLD 组的空腹血浆葡萄糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血清尿酸（SUA）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平显著高于对照组，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平显著低于对照组。肝脏功能标记物中，NAFLD 组的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）显著高于对照组，总胆红素（TBIL）水平两组无显著差异。
- 血清尿酸（SUA）、高尿酸血症与 NAFLD 风险的关联：在未调整模型（Model I）中，SUA 作为连续变量与 NAFLD 风险呈正相关，SUA 每增加 1μmol/L，NAFLD 风险增加 0.4%（OR 1.004，95% CI 1.002 - 1.007，P = 0.00013）。调整性别、年龄、BMI、血压、2 型糖尿病、高血压和身体活动（Model II）后，该关联仍显著（OR 1.004，95% CI 1.001 - 1.007，P = 0.00330）。但进一步调整空腹血浆葡萄糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）（Model III）后，该关联不再具有统计学意义（OR 1.002，95% CI 0.999 - 1.005，P = 0.11487）。对于高尿酸血症（1 表示存在，0 表示不存在）的分析显示，与无高尿酸血症的个体相比，有高尿酸血症的个体患 NAFLD 的风险显著更高。在未调整模型（Model I）中，高尿酸血症个体患 NAFLD 的风险是无高尿酸血症个体的 2.61 倍（OR 2.607，95% CI 1.715 - 3.965，P＜0.00001）。经过多次调整后，高尿酸血症个体患 NAFLD 的风险仍然显著增加（调整后 OR 2.165，95% CI 1.277 - 3.669，P = 0.00413）。
- 高尿酸血症与 NAFLD 风险在不同亚组中的关联：性别方面，高尿酸血症对 NAFLD 风险的影响在男性和女性之间无显著差异（交互作用 P 值 = 0.2893），但高尿酸血症显著增加了女性患 NAFLD 的风险（OR 2.89，95% CI 1.63 - 5.11，P = 0.0003），在男性中未观察到显著关联（OR 1.68，95% CI 0.74 - 3.82，P = 0.2160）。BMI 分类中，高尿酸血症对 NAFLD 风险的影响在 BMI＜24 和 BMI≥24 的组间存在显著差异（交互作用 P 值 = 0.0062），高尿酸血症显著增加了 BMI＜24 个体患 NAFLD 的风险（OR 4.08，95% CI 2.10 - 7.93，P＜0.0001），而在 BMI≥24 的个体中未观察到显著关联（OR 1.08，95% CI 0.54 - 2.12，P = 0.8342）。糖尿病状态下，高尿酸血症对 NAFLD 风险的影响在有糖尿病和无糖尿病的个体之间无显著差异（交互作用 P 值 = 0.7233），高尿酸血症显著增加了无糖尿病个体患 NAFLD 的风险（OR 2.60，95% CI 1.52 - 4.45，P = 0.0005），在有糖尿病个体中未观察到显著关联（OR 2.12，95% CI 0.79 - 5.70，P = 0.1362）。总胆固醇（TC）分类中，高尿酸血症对 NAFLD 风险的影响在 TC＜6.2 mmol/L 和 TC≥6.2 mmol/L 的组间无显著差异（交互作用 P 值 = 0.3038），高尿酸血症显著增加了 TC＜6.2 mmol/L 个体患 NAFLD 的风险（OR 2.86，95% CI 1.65 - 4.97，P = 0.0002），在 TC≥6.2 mmol/L 的个体中未观察到显著关联（OR 1.66，95% CI 0.69 - 3.98，P = 0.2589）。甘油三酯（TG）分类中，高尿酸血症对 NAFLD 风险的影响在 TG＜2.26 mmol/L 和 TG≥2.26 mmol/L 的组间无显著差异（交互作用 P 值 = 0.0857），高尿酸血症显著增加了 TG＜2.26 mmol/L 个体患 NAFLD 的风险（OR 2.06，95% CI 1.25 - 3.39，P = 0.0048），在 TG≥2.26 mmol/L 的个体中，这种风险增加更为显著（OR 7.07，95% CI 1.72 - 29.18，P = 0.0068）。
- 血清尿酸（SUA）预测 NAFLD 的有效性：ROC 分析显示，尿酸（UA）的曲线下面积（AUC）为 0.6074（95% CI 0.5565 - 0.6583），最佳诊断阈值为 362.5 μmol/L，此时敏感性为 46.12%，特异性为 71.73%。
研究结论与讨论
本研究表明，在老年人群中，高尿酸血症是 NAFLD 的独立风险因素（调整后 OR 2.165，95% CI 1.277 - 3.669，p = 0.00413），在合并高甘油三酯血症（TG≥2.26 mmol/L）的个体中，这种影响更为显著（OR 7.07，95% CI 1.72 - 29.18，p = 0.0002）。虽然高尿酸血症与甘油三酯水平之间的交互作用 P 值（0.0857）未达到传统的显著性阈值（p＜0.05），但接近显著，提示甘油三酯水平可能在一定程度上影响高尿酸血症与 NAFLD 之间的关联，未来需要更大样本或进一步研究来深入探讨这种关系。
分层分析发现，高尿酸血症对 NAFLD 风险的影响存在性别差异，在女性中高尿酸血症使 NAFLD 风险增加 2.89 倍，而在男性中无统计学显著影响（p - interaction = 0.2893），这可能与绝经后女性尿酸稳态的激素调节有关。虽然单独的基线 SUA 对 NAFLD 的预测能力有限（AUC = 0.6074），但研究数据显示，将 SUA 与 TG 结合可提高诊断性能（AUC = 0.69）。与其他在一般人群中报道的生物标志物组合相比，如 SUA 与脂肪肝指数（FLI）结合预测准确性可达 AUC = 0.903，但 FLI 包含的 BMI 和腰围与代谢综合征密切相关，在中心性肥胖普遍的人群中可能存在冗余。而 SUA + TG 模型仅需两项常规生化检测，在排除老年患者 NAFLD 方面具有 75% 的特异性，在老年初级保健筛查中更具实用性。
研究还发现，NAFLD 与代谢标志物（尤其是 SUA 和 TG）之间存在相互作用。胰岛素抵抗与血清尿酸水平呈正相关，胰岛素抵抗可能通过降低肾脏排泄尿酸的能力以及改变肾脏尿酸转运体的表达和活性、增强黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的活性等机制导致高尿酸血症，这部分解释了 NAFLD 患者中 SUA 水平升高的现象。高尿酸血症与高 TG 水平在 NAFLD 发病机制中可能存在 “协同效应”，高尿酸血症通过抑制 AMPK 激活 SREBP - 1c 驱动的脂肪生成，而升高的 TG 降低脂联素水平加剧胰岛素抵抗。
此外，本研究的亚组分析表明，糖尿病和总胆固醇升高对高尿酸血症与 NAFLD 之间的关联没有显著影响。在非糖尿病或血脂相对正常的人群中，尿酸水平升高与 NAFLD 风险增加有关，这可能是由于高尿酸血症、2 型糖尿病、代谢综合征和胰岛素抵抗之间复杂的相互作用。在糖尿病患者中，高尿酸血症的影响可能被胰岛素抵抗和其他代谢紊乱所掩盖。同时，高尿酸血症与 NAFLD 之间的关联还受到性别、BMI 等因素的影响，即使 BMI 较低（＜24）的个体，高尿酸血症也会显著增加其 NAFLD 风险。总胆固醇分层虽未显示出显著的交互作用，但在 TC 水平低于 6.2 mmol/L 的受试者中，高尿酸血症
