线粒体蛋白的新发现——蛋白质质量控制

来自科隆、波宏、帕多瓦和昂热的研究人员发现了线粒体功能、蛋白质质量控制和细胞健康之间的一种新的联系，这种联系的失败可能是目前无法治愈的神经系统疾病CMT的主要原因。

　　

来自科隆、波鸿、帕多瓦和昂热的研究人员发现，线粒体功能、蛋白质质量控制和细胞健康之间存在一种新的联系，这种联系的失败可能是目前无法治愈的神经系统疾病沙科-玛丽-图斯病（CMT）的主要原因。这项研究由科隆大学遗传研究所、CECAD衰老研究卓越集群和科隆分子医学中心（CMMC）的Mafalda Escobar领导，揭示了线粒体蛋白MFN2的一个意外功能。这一发现可能对CMT及其他类似疾病的治疗产生深远影响。相关研究发表在《Nature Communications》杂志上，题为“Mitofusin 2在蛋白质稳态监测中显示融合无关的作用”。

线粒体作为细胞的能量工厂，还调节新陈代谢、基因表达和细胞存活，这些功能对健康衰老至关重要。MFN2在线粒体融合中的作用早已被认识。然而，研究人员现在发现MFN2在维持细胞内蛋白质质量方面还具有另一个意外功能。研究团队发现，MFN2与蛋白酶体和分子伴侣相互作用，这些细胞系统可以防止新合成的蛋白质形成有毒聚集体，从而导致神经退行性变。值得注意的是，MFN2也具有这种保护功能。对CMT患者皮肤细胞的进一步分析证实，当MFN2发生突变时，这种新功能丧失，导致有害蛋白质聚集。这一发现为治疗CMT等疾病开辟了新的可能性。

“虽然MFN2是CMT的主要致病基因，但大多数与该疾病相关的其他基因并不编码线粒体蛋白。这使得MFN2与CMT的联系独立于其在线粒体动力学中的主要功能并不令人意外。”第一作者之一Mariana Joaquim说。

为了深入了解MFN2的独特作用，研究人员将其与密切相关的MFN1进行了比较。尽管已知有数百种MFN2突变会导致CMT，但MFN1尚未与该疾病相关联。通过构建缺乏MFN1或MFN2的人类细胞系，研究人员发现只有MFN2与蛋白酶体相互作用并阻止有害蛋白质的积累。这突出了MFN2在细胞健康中的特殊作用。研究团队利用最先进的蛋白质组学、显微镜和生物化学技术，主要得益于CECAD的设施，并得到了CMMC的支持，还在很大程度上受益于科隆的线粒体和蛋白质稳态研究团队。

科隆老龄研究研究生院（CGA）的博士研究人员也参与了这一发现。CGA是CECAD、科隆大学医院、马克斯·普朗克衰老生物学研究所和马克斯·普朗克代谢研究所的合作项目。博士研究员Maria-Bianca Bulimaga分享了她对结果的兴奋：“在CMT患者的细胞中看到这些聚集体真是大开眼界。它强化了线粒体如何深入参与平衡蛋白质合成和降解。这是我渴望进一步探索的领域。”

“这项研究表明，MFN2在蛋白质质量控制方面的功能也可能与肥胖等疾病有关，在这些疾病中，细胞压力和蛋白质错误折叠起主要作用。”另一位作者Tania Simões说。前博士生Selver Altin表示：“看到这项工作的结果非常令人振奋，我在博士期间帮助启动了这项研究。”

据研究人员称，这一发现是揭示线粒体如何促进细胞健康的关键一步。该团队看到了开发新疗法的潜力。“通过了解MFN2如何与维持蛋白质健康的细胞机制相互作用，我们可能能够开发出防止有害蛋白质聚集的治疗方法，并保护CMT及其他神经退行性疾病中的神经元功能。我们非常感谢众多赞助商的支持，包括德国研究基金会（DFG）以及弗里茨·蒂森、勃林格殷格翰和拜耳基金会。”Mafalda Escobar补充道。