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为解决 FCD II 诊断和治疗难题，中山大学附属第七医院研究人员开展其神经病理表现和发病机制研究。结果发现多种因素与发病相关，该研究为临床诊断和治疗提供新方向，强烈推荐科研读者阅读。
探秘局灶性皮质发育不良 II 型：从病理到机制的深度解析
在神秘的大脑世界里，有一种病症悄然影响着无数患者的生活，它就是局灶性皮质发育不良（FCD）。这是一种大脑皮层发育异常的疾病，是导致癫痫，尤其是儿童难治性癫痫的重要原因。在成人难治性癫痫的病因中，它也占据着重要位置，位列第三。
FCD 就像大脑发育过程中出现的 “小插曲”，根据国际抗癫痫联盟（ILAE）的分类，它被分为五个亚型，其中局灶性皮质发育不良 II 型（FCD II）最为常见，约占 45.3%。FCD II 有着独特的 “外貌” 特征，大脑皮层的正常分层结构变得混乱，出现发育异常的神经元（DNs），白质的髓鞘化程度降低，灰质和白质的界限也变得模糊不清。要是再细分，FCD IIb 和 FCD IIa 的区别在于前者有气球细胞（BCs），而且少突胶质细胞簇也被破坏了。
尽管科学家们已经对 FCD II 展开了大量研究，从组织形态到基因层面，各个角度都有涉及，但它依旧像一个神秘的谜团，在诊断和治疗方面给医生们带来了诸多挑战。比如，FCD II 引发癫痫的具体机制还没有完全弄清楚，在确定手术切除范围时也困难重重，药物治疗的效果也不太稳定。所以，找到 DNs 和 BCs 的分子变化以及可作为治疗靶点的生物标志物，就成了打开 FCD II 治疗大门的关键钥匙。
为了攻克这些难题，中山大学附属第七医院的研究人员在《Acta Epileptologica》期刊上发表了一篇名为 “Focal cortical dysplasia type II: review of neuropathological manifestations and pathogenetic mechanisms” 的论文。他们通过深入研究，揭开了 FCD II 的神秘面纱，为后续的临床治疗提供了新的方向。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们借助组织病理学分析，在显微镜下仔细观察 FCD II 患者大脑组织的形态变化；采用免疫组化技术，研究 DNs 和 BCs 的免疫表型特征，以此来探究这些异常细胞的分化状态；利用基因测序技术，检测与 FCD II 相关的基因突变，分析其在发病过程中的作用；还通过动物实验，模拟 FCD II 的发病过程，进一步验证各种发病机制。
研究人员首先关注的是 FCD II 的神经病理表现，包括形态学改变和免疫表型特征。在形态学方面，正常大脑皮层的六层结构在 FCD II 患者体内变得支离破碎。皮层 I 层虽然还能分辨出来，但却变宽了，而其他层的细胞密度明显降低，这种现象在 FCD IIb 患者中更为显著。在电子显微镜下，还能发现发育异常区域的白质髓鞘变薄，就像电线外面的绝缘层变薄了一样。DNs 和 BCs 喜欢聚集在脑沟底部，越往皮层上方，数量就越少。
DNs 是 FCD II 的一个显著特征，它就像大脑里的 “异形” 神经元。这种神经元的细胞体和细胞核都比正常神经元大很多，树突和轴突的起始部分也形态异常。虽然 DNs 看起来有些相似，但实际上它们包含了多种细胞表型，有的像改变了的锥体神经元，有的还带有中间神经元的特征。研究发现，位于灰质上层（II - IV 层）的 DNs 可能在癫痫发作中扮演着重要角色。
BCs 则像是大脑里的 “气球” 细胞，有着大大的细胞体，细胞核在细胞边缘，细胞质又大又透明，和结节性硬化症中的巨细胞很像。BCs 可以出现在大脑皮层的各个位置，甚至在白质中也能找到，但它们会避开 DNs 聚集的地方，而且已经证实它们不是异常电活动的来源。
从免疫表型特征来看，DNs 和 BCs 有着独特的 “标记”。在 DNs 中，尼氏物质向细胞膜聚集，磷酸化和非磷酸化的神经丝蛋白异构体在细胞质中积累。而 BCs 的细胞质没有尼氏物质，却积累了波形蛋白和巢蛋白等中间丝。此外，DNs 和 BCs 都表达一些干细胞标记物，这暗示着它们可能处于一种混合分化状态，就像是发育过程中 “迷路” 的细胞。
接着，研究人员深入探索了 FCD II 的发病机制，这也是整个研究的核心部分。他们发现，FCD II 的发病可能与基因突变、表观遗传改变、皮质发育相关蛋白紊乱、炎症反应以及外部损伤等多种因素有关。
基因突变在 FCD II 的发病中起着重要作用，尤其是 mTOR 信号通路相关基因的突变。mTOR 就像细胞内的一个 “信号指挥官”，它能整合神经元活动和各种突触输入信号。在 FCD II 患者中，mTOR 通路的下游靶点磷酸化 S6（pS6）在大多数 DNs 中都有表达，这表明 mTOR 通路的激活在 FCD II 的形成过程中至关重要。研究人员还发现，FCD II 患者存在 “突变梯度” 现象，脑沟底部的突变负担比脑回顶部更高。像 PIK3CA、PTEN、TSC1/TSC2 等多种与 mTOR 通路相关的基因都出现了突变。通过基因工程技术，将这些突变引入小鼠胚胎大脑中，成功构建出了模拟 FCD II 患者病理特征的小鼠模型，这进一步证实了 mTOR 通路基因突变与 FCD II 的密切关系。不过，目前在 FCD II 患者中，只能检测到 60% 的病例存在 mTOR 通路相关基因突变，还有一些未被发现的基因突变可能也参与了 FCD II 的发病过程。
表观遗传改变也是 FCD II 发病的重要因素。DNA 甲基化和微小 RNA（miRNA）在其中发挥着关键作用。DNA 甲基化就像是给基因加上了一把 “小锁”，可以调节基因的表达。研究发现，FCD II 患者大脑组织中，一些与受体酪氨酸激酶（RTK）、mTOR 信号通路、突触传递等相关基因的启动子甲基化状态发生了改变，而且 DNA 甲基转移酶 3α（DNMT3α）的表达水平也明显上调。miRNA 则像基因表达的 “微调器”，通过对 FCD II 患者手术标本的 miRNA 微阵列分析，发现一些 miRNA 与 mTOR 信号通路、LIS1 和 Hippo 通路等相关。比如，miR - 34a 和 NEUROG2 之间的相互作用被破坏，会导致神经发生的抑制作用减弱，神经元迁移和分化异常，最终促使 FCD II 的形成。
皮质发育相关蛋白的紊乱也和 FCD II 的发病脱不了干系。在 FCD II 患者的标本中，许多与皮质发育相关的蛋白表达水平和细胞分布都出现了异常。像血管内皮生长因子（VEGF）家族、成纤维细胞生长因子（FGF）家族等生长因子在 DNs 中的表达升高，这些因子可能影响神经元的分化和 NMDA 受体介导的电流，进而导致皮质病变。骨形态发生蛋白 - 4（BMP - 4）在 FCD II 患者的发育异常皮层中整体免疫反应降低，但在畸形神经元中仍有中等至强的免疫反应。还有 Doublecortin - like kinase（DCLK）及其剪接变体 DCL、Nogo - A 等蛋白，它们的异常表达也可能参与了 FCD II 的发病过程。
炎症反应在 FCD II 的发病机制中也扮演着重要角色。虽然 DNs 是 FCD II 的特征之一，但在一些获得性癫痫相关疾病，如 Rasmussen 脑炎（RE）中也能看到类似的细胞。在 RE 标本中，神经元的焦亡途径被激活，会释放出炎症细胞因子。在 FCD II 患者中，也存在炎症反应的迹象，像磷酸化的磷酸肌醇依赖性激酶 - 1（pPDK1）、磷酸化的 Akt（pAkt）以及炎症细胞因子白细胞介素 - 1β（IL - 1β）等在 DNs 中都有表达。炎症过程中产生的炎症介质还可能通过磷酸化 TSC1，激活 mTORC1，这表明炎症环境和神经可塑性之间的相互作用可能是 FCD II 发病的原因之一。
外部损伤同样可能导致 FCD II 的发生。临床研究发现，32% 的皮质畸形患者存在可识别的产前危险因素。动物实验也证实，在动物胚胎发育早期，给它们施加物理或化学因素刺激，会出现类似 FCD II 的病理表型。比如，对大鼠胚胎进行冷冻损伤、X 射线辐射，或者给怀孕大鼠注射化学物质，都会导致大鼠大脑皮层发育异常，出现神经元形态和分层结构的改变。不过，这些由外部损伤导致的巨细胞神经元并没有明显的 pS6 异常表达，所以外部损伤和 FCD II 之间的具体联系还需要进一步研究。
综合上述研究结果，研究人员总结认为，FCD II 的神经病理特征表明 DNs 和 BCs 处于混合分化状态，其形成与大脑皮层发育过程中神经元的异常增殖和迁移密切相关。以往，mTOR 信号通路突变被认为是 FCD II 的主要病因，但现在研究发现，其他通路基因的突变、表观遗传变化、皮质发育相关蛋白紊乱、炎症反应以及外部损伤等都与 FCD II 异常组织的形成有关。这些因素并不是孤立存在的，而是相互关联，共同影响着 FCD II 的发生和发展。
这项研究有着极其重要的意义。它让我们对 FCD II 的发病机制有了更深入的理解，为临床诊断和治疗提供了新的方向。在诊断方面，有助于开发更精准的检测方法，提高 FCD II 的诊断准确率；在治疗方面，为研发针对 FCD II 的靶向治疗药物提供了理论依据，有望改善患者的治疗效果，提高他们的生活质量。未来，还需要从单细胞水平对 FCD II 异常组织进行更深入的研究，综合运用神经病理学、分子遗传学、细胞生物学和计算生物学等多学科方法，全面揭示 FCD II 的奥秘，为攻克这一疾病带来更多希望。
