编辑推荐：
为解决 HSPG2 在泛癌研究中的不足，中日友好临床医学研究所等单位的研究人员开展 HSPG2 作为泛癌预后标志物的研究。结果发现其与多种癌症相关，或可用于 BLCA 和 MESO 诊疗。推荐科研读者阅读，助于深入了解癌症机制与诊疗方向。
在当今社会，癌症就像一个可怕的 “大反派”，严重威胁着人类的健康和生命，成为全球范围内导致死亡的主要原因之一。而且，它的 “魔抓” 还在逐渐伸向年轻人，在中国，20 - 49 岁人群的癌症发病率不断上升，给医疗系统带来了沉重的负担。
在癌症研究领域，有一个神秘的 “角色”——HSPG2（硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 2），它是一种广泛存在于细胞周围和细胞外基质中的蛋白聚糖，就像是细胞周围的 “小助手”，参与了许多重要的生理过程。之前的研究发现，HSPG2 似乎和多种肿瘤都有关系，它可能影响前列腺癌细胞的行为、急性髓系白血病（AML）患者的预后，还和乳腺癌、黑色素瘤、肺癌等多种癌症的发展、预后相关。
不过，这些研究存在不少问题。有些研究针对的癌症类型的相关文献太过陈旧，近几年都没有类似的研究跟进；还有些研究的样本量太小，就好比用少量的拼图去猜测整幅画面，得出的结论可能不太准确。所以，在更大样本量的基础上，全面分析 HSPG2 在多种癌症（泛癌）中的作用和价值就显得尤为重要。
为了解开这些谜团，来自中日友好临床医学研究所胸外科、重庆医科大学外国语学院、北京大学第三医院胸外科的研究人员方军?陈（Fangjun Chen）、邢?顾（Xing Gu）和强光良（Guangliang Qiang），在《BMC Medical Genomics》期刊上发表了一篇名为 “Comprehensive pan-cancer analysis of HSPG2 as a marker for prognosis” 的论文。他们经过一系列研究发现，HSPG2 在不同癌症中的表现各不相同，它有可能作为膀胱癌（BLCA）和间皮瘤（MESO）的潜在诊断和预后标志物，这一发现为癌症的诊断和治疗带来了新的希望。
研究人员在探索 HSPG2 的奥秘时，用到了不少厉害的技术方法。他们利用了多个数据库，比如 TIMER 数据库可以分析肿瘤免疫细胞浸润和基因表达差异；TCGA（癌症基因组图谱）和 GTEx（基因型 - 组织表达）数据库提供了肿瘤和正常组织的基因表达数据。还用了 cBioPortal 数据库分析 HSPG2 基因的突变情况，UALCAN 数据库研究 HSPG2 的 DNA 甲基化水平。同时，通过在线分析工具和实验，像间接免疫荧光显微镜确定 HSPG2 的亚细胞定位，qPCR 实验检测基因表达差异等，一步步揭开 HSPG2 的神秘面纱。
下面我们来看看研究人员都有哪些重要发现：
HSPG2 在泛癌中的表达及亚细胞定位分析
研究人员首先利用 TIMER 数据库对 HSPG2 在泛癌和正常组织中的表达进行分析，发现它在 7 种癌症中表达上调，6 种癌症中表达下调。但由于部分肿瘤在 TIMER 数据库中缺乏正常组织对照，他们又结合 TCGA 和 GTEx 数据库进一步研究，这次发现 HSPG2 在 11 种肿瘤中表达上调，17 种癌症中表达下调，不过甲状腺癌（THCA）在两个数据库中的结果不太一样。通过间接免疫荧光显微镜观察，发现 HSPG2 存在于细胞核、细胞膜和细胞质中，这表明它在细胞中分布广泛，可能发挥着重要作用。
HSPG2 与临床病理特征的关系
研究人员发现，HSPG2 的表达和多种癌症的临床病理特征有关。在膀胱癌（BLCA）和肾透明细胞癌（KIRP）中，HSPG2 的表达随着 T 分期的升高而增加；在甲状腺癌（THCA）和肾透明细胞癌（KIRC）中，情况则相反。在非小细胞肺癌（LUSC）中，N 分期越高，HSPG2 表达越低；而在肾透明细胞癌（KIRC）中，N 分期高时 HSPG2 表达却更高。此外，HSPG2 的表达还和患者的年龄、性别有关，在不同癌症中的表现也各不相同。这就像是 HSPG2 在不同癌症中有着不同的 “角色设定”，和癌症的发展进程紧密相连。
HSPG2 的预后价值
研究人员选择了总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFI）来评估 HSPG2 对 33 种癌症预后的影响。单因素分析显示，在肾透明细胞癌（KIRC）中，HSPG2 高表达的患者生存期更好；但在膀胱癌（BLCA）、低级别胶质瘤（LGG）和间皮瘤（MESO）中，高表达却意味着更短的生存期。多因素分析进一步表明，HSPG2 可能是膀胱癌（BLCA）和间皮瘤（MESO）的独立预后标志物，这对于预测这两种癌症患者的病情发展和制定治疗方案具有重要意义。
HSPG2 的基因突变分析
通过 cBioPortal 数据库，研究人员发现 HSPG2 在多种癌症中都存在基因突变，其中皮肤黑色素瘤（SKCM）的突变频率最高，主要以突变的形式出现。子宫内膜癌（UCEC）和胃癌（STAD）的突变频率也较高。这说明 HSPG2 的基因突变在癌症发生发展过程中可能起着重要作用，不同癌症的突变情况也为进一步研究其致癌机制提供了线索。
HSPG2 与免疫的关系
利用 TIMER 数据库，研究人员发现 HSPG2 的表达与多种肿瘤的癌相关成纤维细胞、内皮细胞和造血干细胞呈正相关。这表明 HSPG2 可能通过影响免疫细胞的浸润程度，参与肿瘤的发展过程。癌相关成纤维细胞可以吸引促肿瘤的髓样细胞，促进肿瘤生长；肿瘤内皮细胞的代谢和分泌功能也会影响肿瘤微环境。HSPG2 与这些细胞的关联，揭示了它在肿瘤免疫微环境中的潜在作用。
HSPG2 与 TMB、MSI 的关系
研究人员分析了 HSPG2 表达与肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）的相关性。结果发现，在不同癌症中，HSPG2 与 TMB、MSI 的相关性不同。在低级别胶质瘤（LGG）和胸腺瘤（THYM）中，HSPG2 与 TMB 呈正相关；在膀胱癌（BLCA）、乳腺癌（BRCA）等癌症中则呈负相关。在一些癌症中，HSPG2 与 MSI 呈正相关，而在另一些癌症中呈负相关。这提示不同 HSPG2 表达水平的患者可能需要个性化的药物治疗策略，以提高治疗效果。
HSPG2 的 DNA 甲基化分析
通过 UALCAN 数据库，研究人员发现 HSPG2 启动子的 DNA 甲基化水平在多种癌症中与正常组织存在差异。在膀胱癌（BLCA）、乳腺癌（BRCA）等多种癌症中，HSPG2 的甲基化水平高于正常组织，这可能是这些癌症中 HSPG2 低表达的原因之一；而在肝癌（LIHC）、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PCPG）、睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）中，甲基化水平低于正常组织。DNA 甲基化是一种重要的表观遗传修饰，它对 HSPG2 表达的调控影响着肿瘤的发展。
HSPG2 的单细胞功能分析
利用 CancerSEA 工具，研究人员在单细胞水平研究了 HSPG2 的功能。发现 HSPG2 在不同癌症中的功能有所不同，在葡萄膜黑色素瘤（UVM）中，它与 DNA 修复、DNA 损伤和细胞凋亡呈负相关；在卵巢癌（OV）中，与 DNA 损伤和侵袭呈负相关。这为深入了解 HSPG2 在肿瘤发生发展中的具体作用机制提供了单细胞层面的证据。
HSPG2 对 BLCA 和 MESO 的诊断效能及相关实验结果
研究人员通过 GEO2R 在线分析工具，发现 HSPG2 在间皮瘤（MESO）和膀胱癌（BLCA）中的表达与对照组存在显著差异。HSPG2 诊断膀胱癌（BLCA）和间皮瘤（MESO）的曲线下面积（AUC）分别为 0.650 和 0.777，具有一定的诊断效能。qPCR 实验和蛋白质免疫印迹（WB）结果也证实，HSPG2 在膀胱癌中表达降低，在间皮瘤中表达升高，进一步支持了上述结论。
综合这些研究结果，研究人员发现 HSPG2 在不同癌症中的表达存在差异，并且与多种临床病理特征、预后、免疫浸润、DNA 甲基化等密切相关。最重要的是，HSPG2 有可能作为膀胱癌（BLCA）和间皮瘤（MESO）的潜在诊断和预后标志物，这一发现为这两种癌症的早期诊断和精准治疗提供了新的方向。
不过，这项研究也存在一些局限性。目前的分析主要基于生物信息学，只在部分肿瘤中通过 qPCR 验证了 HSPG2 的表达；研究没有深入探究 HSPG2 在癌症中的分子机制；而且在分析 HSPG2 的独立预后价值时，分组方式可能会影响结果。但这并不影响这项研究的重要意义，它就像一把钥匙，为我们打开了深入了解 HSPG2 在癌症中作用的大门，后续研究可以在此基础上进一步探索，为攻克癌症这个难题提供更多的线索和希望。
