综述：帕金森病与葡萄糖代谢异常的 “神秘羁绊”：解锁潜在治疗新方向

为探究 PD 与葡萄糖代谢异常的关系，中南大学湘雅二医院研究人员开展相关研究，发现二者紧密相连且有潜在治疗药物。该研究为 PD 诊疗提供新思路，强烈推荐科研读者阅读，助力深入探索相关领域。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见于中老年人的神经系统疾病，得了这种病的患者会出现静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵硬和姿势不稳等症状，严重影响生活质量。目前，大部分帕金森病的病因还不明确，只知道它和氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症等多种因素有关。

近年来，越来越多的研究发现，帕金森病和葡萄糖代谢异常之间似乎有着千丝万缕的联系。我们都知道，葡萄糖是大脑的主要能量来源，就像汽车需要汽油一样，大脑的正常运转离不开葡萄糖提供的能量。正常情况下，葡萄糖通过一系列复杂的代谢过程，为大脑细胞提供几乎所有所需的三磷酸腺苷（ATP，细胞内的能量 “货币” ）。可一旦葡萄糖代谢出现问题，就好比汽车的供油系统出了故障，大脑的正常功能也会受到影响。

而且，糖尿病和帕金森病居然存在一些共同的发病机制，像是氧化应激、胰岛素抵抗等。不少队列研究都表明，糖尿病是帕金森病的一个独立危险因素，患有糖尿病的人，得帕金森病的风险会增加。不仅如此，帕金森病患者的脑脊液（CSF，一种存在于脑室及蛛网膜下腔的无色透明液体，对中枢神经系统起保护、营养和代谢作用 ）中存在一些和葡萄糖代谢异常相关的物质，这也为两者之间的关联提供了线索。

尽管已经有了这些发现，但帕金森病和葡萄糖代谢异常之间的关系还是扑朔迷离。比如，到底是葡萄糖代谢异常导致了帕金森病，还是帕金森病引发了葡萄糖代谢异常，目前还没有定论。另外，针对葡萄糖代谢在帕金森病中的作用，虽然有了一些研究，但还不够深入，尤其是三羧酸循环（TCA）和糖异生等过程，相关研究少之又少。在治疗方面，虽然一些针对葡萄糖代谢的药物展现出了治疗帕金森病的潜力，但专门针对帕金森病患者葡萄糖代谢异常的治疗研究还非常匮乏。所以，深入探究帕金森病和葡萄糖代谢异常之间的关系，对帕金森病的诊断、治疗和神经保护疗法的发展都至关重要。

为了进一步揭开帕金森病和葡萄糖代谢异常之间的神秘面纱，中南大学湘雅二医院的研究人员在《Translational Neurodegeneration》期刊上发表了一篇题为 “Parkinson’s disease and glucose metabolism impairment” 的论文。通过深入研究，他们发现帕金森病患者在疾病的各个阶段都存在不同程度的葡萄糖代谢异常，这种异常和帕金森病的发病机制、病情进展紧密相连。而且，他们还总结了一些和葡萄糖代谢相关的潜在治疗药物，为帕金森病的治疗提供了新的方向。这一研究成果对于推动帕金森病的临床治疗和神经保护疗法的发展有着重要意义。

在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法来探索帕金森病与葡萄糖代谢之间的关系。他们收集分析了大量流行病学数据，研究糖尿病、血糖异常和帕金森病发病风险及病情进展的联系；使用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET，一种利用放射性核素标记的葡萄糖类似物，检测大脑葡萄糖代谢变化的影像学技术 ），检测帕金森病患者大脑葡萄糖代谢情况；还通过细胞和动物模型实验，研究相关基因、蛋白和酶在葡萄糖代谢和帕金森病发病机制中的作用，从多个角度深入探究两者关联。

下面，我们一起来看看研究人员都有哪些重要发现：

葡萄糖代谢异常对帕金森病风险和进展的影响

• 葡萄糖代谢异常与帕金森病风险：越来越多的流行病学研究表明，高血糖和糖尿病会增加散发性帕金森病的患病风险。之前有一项对 7 项队列研究的荟萃分析，涉及 1761632 名患者，结果发现糖尿病患者患帕金森病的风险比非糖尿病患者高出 38%，其中女性高出 50%，男性高出 40%。还有研究发现，糖尿病前期患者（血糖处于正常和糖尿病之间的过渡阶段 ）的葡萄糖耐量受损，也会在一定程度上增加患帕金森病的风险。这就像是给人们敲响了警钟，血糖异常可能是帕金森病的一个 “危险信号”。

• 葡萄糖代谢异常与帕金森病进展：一些临床研究显示，葡萄糖代谢异常会加剧散发性帕金森病的病情进展。在对帕金森病患者的 Cox 生存分析中发现，患有糖尿病的患者疾病进展更快。而且，糖尿病还和帕金森病患者的认知障碍有关，患有糖尿病的帕金森病患者认知功能下降更明显。不过，这些研究的样本量大多比较小，还需要更大规模的研究来进一步验证。就好比是在探索一条曲折的道路，虽然已经有了一些线索，但还需要更多的证据来明确方向。

• FDG-PET 的研究发现：FDG-PET 这种先进的影像学技术，能够在大脑形态学病变出现之前，检测到分子代谢的变化。研究人员利用它发现，帕金森病患者大脑多个区域存在葡萄糖代谢异常，比如在双侧苍白球、黑质、对侧尾状核等区域代谢率升高，而在颞顶叶后部、枕叶等区域代谢率降低。而且，随着帕金森病患者认知功能的下降，大脑特定区域的葡萄糖代谢也会发生相应变化。就连帕金森病的前驱阶段 —— 特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD ）患者，大脑葡萄糖代谢也有明显变化。这就像是给大脑的代谢变化拍了一张 “特写”，让我们更清楚地看到了帕金森病和葡萄糖代谢之间的关系。

帕金森病导致葡萄糖代谢异常

• 肠道微生物群紊乱：研究发现，帕金森病患者肠道中的假黄酮单胞菌数量明显增加，这种微生物和能量代谢、胰岛素敏感性有关，它的增多可能会加重葡萄糖代谢异常。就好像肠道里住进了一些 “不速之客”，扰乱了正常的代谢秩序。

• 自主神经功能障碍：非糖尿病的帕金森病患者在葡萄糖耐量试验后，血糖水平升高，但血浆胰岛素水平却没有相应增加。这可能是因为帕金森病患者的自主神经功能出现问题，影响了胰岛 β 细胞分泌胰岛素，进而导致血糖调节出现异常。就好比是身体里的 “血糖调节开关” 失灵了，使得血糖无法正常调控。

• 胰岛素信号转导异常：帕金森病患者大脑黑质中的胰岛素受体 mRNA 水平降低，这会导致胰岛素信号转导异常，进而影响大脑的葡萄糖代谢。这就像是胰岛素传递信号的 “道路” 被堵住了，使得葡萄糖无法正常进入细胞被利用。

• 多巴胺受体减少：帕金森病患者大脑中多巴胺分泌减少，而多巴胺对维持血糖平衡很重要。多巴胺减少会导致葡萄糖代谢紊乱，这进一步说明了帕金森病和葡萄糖代谢异常之间存在着复杂的相互作用。就好像是身体里的 “血糖调节链条” 上，多巴胺这个重要环节出了问题，引发了一系列连锁反应。

葡萄糖代谢异常参与帕金森病的发病机制

• 葡萄糖转运：葡萄糖进入大脑需要借助葡萄糖转运体，而帕金森病相关基因 PTEN 诱导激酶 1（PINK1）的突变会影响葡萄糖转运体的功能。比如，PINK1 缺乏会导致线粒体钙超载，进而抑制葡萄糖转运体，减少底物转移，影响细胞呼吸。在帕金森病小鼠模型中，也发现了转运体 GLUT1 水平降低等现象。这就像是葡萄糖进入大脑细胞的 “大门” 被关上了一部分，使得大脑获取能量的过程受到阻碍。

• 糖酵解：糖酵解过程中的关键酶磷酸甘油酸激酶 1（PGK1）和帕金森病有关。有研究发现，PGK1 基因发生突变的患者会出现帕金森综合征，增强 PGK1 的活性可以刺激糖酵解，增加细胞内 ATP 水平，对帕金森病起到一定的治疗作用。另外，糖酵解的另一个关键酶甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶（GAPDH）和帕金森病也有联系，它和 α- 突触核蛋白（α-syn）相互作用，会抑制糖酵解过程。而且，晚期帕金森病患者脑脊液中的乳酸水平异常升高，乳酸会促进多巴胺能神经元凋亡，加重病情。这一系列的发现就像是解开了糖酵解和帕金森病之间的 “神秘密码”，让我们看到了它们之间错综复杂的关系。

• 三羧酸循环（TCA）：研究表明，TCA 参与了帕金森病的发病机制。帕金森病相关基因 PINK1 的缺陷会导致缺氧诱导因子 - 1α（HIF1α）稳定，进而抑制丙酮酸脱氢酶的活性，减少 TCA 循环的流量，影响能量供应。而且，α- 酮戊二酸脱氢酶复合体（KGDHC）在帕金森病患者大脑中存在异常，它不仅会影响 NADH 的生成和底物水平磷酸化，还和氧化应激有关。这就好比是 TCA 循环这条 “能量生产线” 在帕金森病患者体内出现了故障，无法正常生产能量，还引发了一系列其他问题。

• 氧化磷酸化（OXPHOS）：多项研究表明，线粒体 OXPHOS 功能障碍和帕金森病密切相关。1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPP + ）可以选择性地阻断呼吸链复合体 I，导致多巴胺能神经元变性和帕金森病症状。帕金森病患者大脑黑质中复合体 I 的活性明显降低，而且多个帕金森病相关基因，如 PINK1、Parkin 等，都参与了 OXPHOS 的调节。这就像是线粒体这个 “能量工厂” 的核心设备出了问题，使得能量生产受到严重影响，进而影响了神经元的正常功能。

• 糖异生：虽然目前关于糖异生和帕金森病关系的研究还比较少，但已有研究发现，糖异生的中间产物对 MPP + 的毒性有神经保护作用，而且帕金森病患者的糖异生对总葡萄糖生成的贡献增加。这说明糖异生可能和帕金森病之间存在某种联系，不过具体情况还需要进一步研究。就好像是糖异生这个 “神秘地带”，我们只看到了冰山一角，还有很多未知等待我们去探索。

• 磷酸戊糖途径（PPP）：PPP 在神经元的抗氧化防御中起着重要作用。有研究发现，帕金森病患者的 G6PD 活性存在差异，在疾病不同阶段和不同脑区，G6PD 的表达和活性变化不同。而且，PPP 活性和炎症反应、氧化应激也有关系。这就像是 PPP 这条 “代谢小路” 在帕金森病的发展过程中也扮演着重要角色，只是它的具体作用还需要我们进一步去梳理清楚。

与葡萄糖代谢相关的潜在帕金森病脑脊液生物标志物

脑脊液中存在一些和葡萄糖代谢异常相关的物质，有可能作为帕金森病的生物标志物。比如，帕金森病患者脑脊液中的葡萄糖、乳酸水平升高，晚期糖基化终末产物（AGEs）增加，这些都反映了帕金森病患者体内存在葡萄糖代谢异常和氧化应激。此外，脑脊液中果糖、苏糖酸等物质的变化，也可能和帕金森病的病理过程有关。不过，目前这些研究的样本量都比较小，还需要更多的研究来验证这些物质作为生物标志物的可靠性。这就像是在寻找隐藏在脑脊液中的 “宝藏线索”，虽然已经发现了一些蛛丝马迹，但还需要进一步挖掘和确认。

葡萄糖代谢与帕金森病药物

• 现有帕金森病治疗药物对葡萄糖代谢的影响：目前常用的帕金森病治疗药物，如左旋多巴，是多巴胺的直接前体，它在治疗帕金森病的同时，会抑制葡萄糖依赖的胰岛素分泌，这可能是帕金森病和 2 型糖尿病（T2DM）之间的一个联系。多巴胺受体激动剂溴隐亭，不仅可以改善帕金森病患者的运动和非运动症状，还能调节血糖，对合并葡萄糖代谢异常的帕金森病患者有双重益处。这就像是这些药物有着 “双重身份”，在治疗帕金森病的同时，还会对葡萄糖代谢产生影响。

• 针对葡萄糖代谢的潜在治疗药物：基于对帕金森病和葡萄糖代谢关系的研究，研究人员发现了一些针对葡萄糖代谢的潜在治疗药物。比如，抑制 GLUT1 的药物 STF - 31 可以减少百草枯（PQ）诱导的细胞死亡；钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，不仅可以治疗 2 型糖尿病，还能改善帕金森病模型动物的认知和运动功能，降低帕金森病的发病风险。此外，还有一些药物，如特拉唑嗪（TZ）、美克洛嗪等，通过调节糖酵解等过程，对帕金森病起到一定的治疗作用。这些发现就像是为帕金森病的治疗打开了一扇新的窗户，让我们看到了更多治疗的可能性。

• 与胰岛素信号相关的药物：叉头框蛋白 O（FOXO）是胰岛素和胰岛素样生长因子信号通路的重要组成部分，在帕金森病中，FOXO1 基因的表达明显增加。在果蝇模型中，FOXO 对多巴胺能神经元的作用存在差异，这说明 FOXO 在帕金森病的发病机制中可能起着复杂的作用，还需要进一步研究。胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体激动剂（GLP - 1RAs）最初用于治疗 2 型糖尿病，后来发现它对帕金森病也有治疗潜力，可以改善帕金森病患者的非运动症状和生活质量。这就像是胰岛素信号这条 “信号高速公路” 上，不同的 “车辆”（药物）有着不同的行驶方向和作用，为帕金森病的治疗带来了新的思路。

研究人员通过一系列研究发现，帕金森病和葡萄糖代谢异常之间的关系非常复杂，目前还不清楚到底是葡萄糖代谢异常导致了帕金森病，还是帕金森病引起了葡萄糖代谢异常。不过可以确定的是，帕金森病患者的葡萄糖代谢异常涉及葡萄糖转运、糖酵解、TCA、OXPHOS、PPP 和糖异生等多个过程。虽然目前对 TCA 和糖异生等过程的研究还比较有限，但已经发现了一些和葡萄糖代谢相关的潜在帕金森病生物标志物，这为帕金森病的临床诊断提供了新的线索。而且，针对葡萄糖代谢的药物展现出了治疗帕金森病的潜力，为帕金森病的治疗开辟了新的方向。

这项研究的意义重大，它让我们对帕金森病和葡萄糖代谢异常之间的关系有了更深入的理解，为开发新的帕金森病治疗方法提供了理论依据。不过，目前针对帕金森病患者葡萄糖代谢异常的治疗研究还处于起步阶段，还需要更多的研究来进一步探索两者之间的关系，优化治疗方案，推动神经保护疗法从实验室走向临床，为帕金森病患者带来更多的希望。就像在黑暗中探索一条未知的道路，虽然目前只看到了一丝曙光，但这丝曙光为我们照亮了前进的方向，让我们有信心继续探索下去，找到治愈帕金森病的方法。