Krüppel样因子9调控胰岛素降解酶表达：阿尔茨海默病发病机制及治疗新靶点的探索

为解决阿尔茨海默病（AD）发病机制中胰岛素降解酶（IDE）调控机制尚不明确的问题，研究人员开展了一项关于Krüppel样因子9（Klf9）对IDE表达及Aβ降解影响的研究。结果表明，Klf9通过调控IDE表达促进Aβ降解，其下调可能是AD进展的关键因素。该研究为AD的发病机制提供了新见解，并为开发潜在治疗靶点提供了重要依据，值得相关领域科研人员关注。

　　

摘要

β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的沉积是阿尔茨海默病（AD）发病机制的关键因素。胰岛素降解酶（IDE）在Aβ的产生与降解之间的平衡中发挥着重要作用。然而，IDE的调控机制尚未完全明确。因此，揭示更多的IDE调控机制将有助于阐明AD的发病机制，并为该疾病识别关键的治疗靶点。本研究发现，全球性Krüppel样因子9突变（Klf9^?/?）小鼠表现出认知功能障碍。此外，我们还发现，在APPswe/PS1dE9（APP/PS1）小鼠的海马组织中，Klf9的表达降低。本研究还表明，Klf9通过直接结合IDE并激活其转录，刺激IDE的表达并促进Aβ的降解过程。沉默IDE阻断了Klf9诱导的Aβ降解过程。我们通过立体定向注射腺相关病毒，选择性地在Klf9^?/?小鼠的海马神经元中过表达IDE（AAV-IDE），发现海马神经元中IDE的过表达改善了Klf9^?/?小鼠的认知缺陷，并降低了其Aβ含量。此外，我们还将AAV-Klf9立体定向注射到APP/PS1小鼠的海马神经元中，发现海马神经元中Klf9的过表达改善了APP/PS1小鼠的认知缺陷，并降低了Aβ水平。这些发现表明，Klf9的下调可能是AD进展的关键因素，因为它通过降低IDE的表达减少了Aβ的清除。Klf9的过表达或激活可能是预防AD发病机制的潜在策略。