氯氮平诱导心肌炎的细胞机制及潜在干预靶点：基于诱导多能干细胞的心肌细胞研究

为解决氯氮平治疗难治性精神分裂症时引发的心肌炎问题，研究人员开展了一项基于诱导多能干细胞（iPSC）衍生心肌细胞的研究，揭示了线粒体和NLRP3炎症体在氯氮平诱导心肌毒性中的作用机制。研究发现，靶向线粒体和NLRP3炎症体的药物干预可减轻氯氮平的心脏毒性，为开发新型治疗策略提供了理论依据，极具临床转化潜力。

　　

摘要

氯氮平是唯一被批准用于治疗难治性精神分裂症的药物。然而，由于氯氮平可能导致严重的不良反应，包括心肌炎，其广泛应用受到限制。尽管已有多种机制被提出用于解释氯氮平的心脏毒性效应，但这些研究并未使用来自接受氯氮平治疗患者的细胞。在本研究中，我们使用了从4名难治性精神分裂症患者（其中2名有氯氮平诱导的心肌炎病史，2名无此病史）的诱导多能干细胞衍生的心肌细胞，以评估这种严重药物不良反应的线粒体和NLRP3炎症体介导的机制。我们发现，用生理相关剂量（2.8?μM）的氯氮平处理心肌细胞24小时：（1）诱导心脏功能障碍，增加细胞毒性及凋亡；（2）通过提高活性氧水平和线粒体分裂诱导氧化应激；（3）提高促炎细胞因子水平并激活NLRP3炎症体。这些效应在有氯氮平诱导的心肌炎病史的个体衍生的心肌细胞中更为显著。此外，针对线粒体（elamipretide）和炎症体（ustekinumab）的药物干预减轻了氯氮平诱导的心脏毒性效应。综上所述，这些结果表明氯氮平相关心肌炎的发病机制涉及线粒体和NLRP3炎症体介导的途径，并支持进一步评估靶向线粒体和NLRP3信号通路的治疗策略。