编辑推荐：
为解决原发性心肌病遗传病因不明及缺乏中国人群数据等问题，中南大学湘雅二医院研究人员开展原发性心肌病遗传特征研究，发现 DCM 患者基因变异数与高尿酸血症有关。推荐科研读者阅读，助于深入了解该疾病遗传机制。
在当今社会，心力衰竭（HF）就像一个潜伏在人群中的 “健康杀手”，悄无声息地威胁着全球超过 3770 万人的生命 。而原发性心肌病作为心力衰竭的重要 “帮凶”，引发了医学界的高度关注。原发性心肌病包含扩张型心肌病（DCM）和肥厚型心肌病（HCM）等多种类型，它们就像一群捣乱分子，会让心室出现异常的肥大或扩张，严重影响心脏的正常泵血功能，进而导致心力衰竭。据统计，原发性心肌病在心力衰竭病例中占比达到 20% - 30% ，尽管药物治疗在不断进步，但心力衰竭患者的临床预后仍然不容乐观，到了疾病终末期，患者往往只能寄希望于机械辅助装置或者心脏移植。
目前，原发性心肌病的研究面临着诸多挑战。一方面，虽然大家都知道原发性心肌病和遗传有很大关系，但超过一半的病例却找不到明确的遗传病因。另一方面，现有的相关数据大多来自欧美人群，针对中国患者的研究相对较少。而且，研究发现个体携带的致病变异数量会影响临床症状，尿酸水平也和心血管疾病存在关联，可变异数量和尿酸水平之间究竟有什么联系，还是个未解之谜。为了深入了解原发性心肌病的发病机制，找到更好的预防和治疗方法，来自中南大学湘雅二医院的研究人员进行了一项重要研究，他们的研究成果发表在《BMC Genomics》期刊上，论文题目是 “Whole exome sequencing reveals the genetic profiles of primary cardiomyopathy and the association with hyperuricemia in Chinese patients” 。这项研究成功绘制出了中国人群原发性心肌病的综合图谱，还首次发现了扩张型心肌病患者携带的遗传变异数量和高尿酸血症之间可能存在联系，这一发现为原发性心肌病的研究开辟了新的方向。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是全外显子测序（WES）技术，它就像一个基因 “探测器”，能够检测出基因组外显子区域的变异；其次是生物信息学分析，这一方法可以对测序得到的数据进行整理、注释和分析，挖掘出有价值的信息；另外，研究人员还使用了桑格测序（Sanger sequencing）技术，对筛选出的变异进行验证，确保结果的准确性 。
下面让我们一起来看看研究人员都有哪些重要发现吧。
患者的基本情况和临床特征
研究人员从 2019 年到 2022 年，在中南大学湘雅二医院招募了 77 名原发性心肌病患者，其中有 65 名扩张型心肌病患者，12 名肥厚型心肌病患者。这些患者中女性占 28.57%，平均发病年龄是 31.06 ± 16.37 岁，还有 31.17% 的患者有吸烟史。研究人员发现，扩张型心肌病患者和肥厚型心肌病患者在左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室射血分数（LVEF）和左心室直径（LVD）等指标上存在显著差异，但在右心室直径（RVD）上差异不明显。而且，67.53% 的患者 N 末端 B 型利钠肽原（NTpro - BNP）水平高于 1000 pg/ml，63.64% 的患者存在高尿酸血症，不过这两个指标在两种心肌病患者之间的差异没有统计学意义。
变异筛选和基因分类
研究人员对患者的外周血进行全外显子测序，得到了大量的数据。经过严格的质量控制，筛选出了 110 个变异，这些变异又被分为 19 个致病性（P）/ 可能致病性（LP）变异、60 个意义未明变异（VUS）和 31 个良性 / 可能良性变异（B/LB）。其中，19 个 P/LP 变异分布在 18 名患者中，这意味着至少 23.37% 的患者病因和遗传变异有关。
扩张型心肌病患者的变异分析
在 65 名扩张型心肌病患者中，研究人员发现 12 名患者（18.46%）携带 13 个 P/LP 变异，这些变异大多存在于和核膜、肌小节相关的基因中，比如 LMNA、TNNT2、TTN 等基因。除了 3 个移码变异，其他都是错义变异。而且，这些罕见变异中有 7 个（53.85%）在 Clinvar 数据库中能找到记录。如果把 VUS 也算上，46 名患者中一共发现了 65 个变异，其中 28 个（43.08%）是之前数据库中没有记录的新变异。从变异数量来看，21.54% 的患者携带多个变异，49.23% 的患者只有一个变异，29.23% 的患者没有变异。
肥厚型心肌病患者的变异分析
12 名肥厚型心肌病患者中，有 6 名（50%）携带 6 个 P/LP 变异，其中 3 个在 MYH7 基因，3 个在 MYBPC3 基因。如果算上 VUS，11 名患者中一共发现了 14 个变异，3 名患者（25%）携带 TTN 变异。从变异功能来看，只有 2 个 MYBPC3 基因的变异是移码变异，其他都是错义变异，而且只有 1 名患者携带两个变异。
扩张型心肌病患者变异数量和临床症状的关联分析
为了探究变异对临床症状的影响，研究人员根据变异数量把扩张型心肌病患者分成了三组。结果发现，变异数量和纽约心脏协会（NYHA）心功能分级以及血尿酸水平都有关系。携带多个变异的患者 NYHA 心功能分级最差，全都属于 III/IV 级，而且高尿酸血症的比例高达 92.86%，和没有变异的患者相比，优势比（OR）达到 10.111。携带一个变异的患者高尿酸血症比例是 56.52%，OR 为 17.875。即使经过多重检验校正，这些差异仍然具有统计学意义。另外，研究人员还发现，把 VUS 考虑进去之后，不同变异组在尿酸水平和心功能上的差异更明显，这说明 VUS 在扩张型心肌病的发病过程中可能也起着重要作用。
综合研究结果和讨论部分，我们可以看到这项研究意义重大。一方面，它明确了中国人群原发性心肌病的遗传特征，发现了一些常见的致病基因，这为后续深入研究原发性心肌病的发病机制提供了重要线索。另一方面，首次揭示的扩张型心肌病患者遗传变异数量和高尿酸血症之间的关联，也为临床诊断和治疗提供了新的思路。也许在未来，医生可以通过检测患者的基因变异情况，提前预测高尿酸血症的发生风险，从而采取更有针对性的治疗措施。不过，研究也存在一些不足，比如样本量较小，随访数据不够详细，而且使用的心肌病基因 panel 只能检测已知基因的变异，无法发现新基因。但这并不影响它为原发性心肌病的研究做出的贡献，相信在未来，随着研究的不断深入，这些问题都会得到解决，人类也将更加了解原发性心肌病，找到更多有效的防治方法，为广大患者带来新的希望。
