突破间位芳烃等排体合成瓶颈：双环[3.1.1]庚烷的高效合成与应用拓展

为解决间位芳烃（meta-arene）等排体合成的几何模拟难题，研究人员开展以双环[3.1.1]庚烷（BCHep）为靶点的高效合成及功能化研究，成功实现[3.1.1]丙烷的多克级合成，并拓展其至碘化物及羧酸等衍生物。该成果为药物设计中芳香环替代提供了新策略，具有重要应用前景，值得相关领域科研人员关注。

　　

摘要

在药物发现中，使用饱和小环桥环烃作为芳香环的生物等排体已成为一种流行策略。其中最著名的桥环烃是双环[1.1.1]戊烷，其桥头取代基的出口向量夹角与对-取代芳烃相同（180°）。由于难以找到精确的几何模拟物（取代基出口向量夹角约为120°，二面角约为0°），间-芳烃（生物）等排体的开发相对较少。为了解决这一问题，我们最近通过自由基环开环反应从[3.1.1]丙烷合成双环[3.1.1]庚烷（BCHep），这种化合物完全符合这些几何特性。这需要开发一种可扩展的[3.1.1]丙烷合成方法，以及实施各种环开环反应和衍生化反应。在此，我们描述了一种从市售的乙基4-氯丁酸出发，通过五步反应实现[3.1.1]丙烷的多克级合成方法，总收率为26-37%。我们还描述了通过456纳米蓝光光催化的原子转移自由基加成反应，将[3.1.1]丙烷功能化为三类关键的BCHep碘化物。此外，我们还报告了通过铁催化的Kumada偶联反应与芳基格氏试剂反应，以及通过水解/氧化将叔丁氧基酯转化为羧酸的衍生化方法。合成[3.1.1]丙烷、BCHep碘化物和BCHep羧酸的总时间分别约为53小时、6-8小时和40小时，这些反应需要平均水平的合成化学专业知识（例如，硕士和/或研究生水平）。