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为探究 STK11 基因改变与转移性 EGFR 突变肺癌患者预后关系，南京多家单位研究人员开展相关研究。结果发现 STK11 改变预示预后差且致奥希替尼耐药，MEK 抑制剂可增敏。该研究为肺癌治疗提供新思路，值得科研读者一读。
在肺癌的治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）通路的靶向治疗就像一颗璀璨的星星，为肺癌患者带来了新的希望，彻底改变了肺癌的治疗格局。然而，这颗星星的光芒下仍隐藏着许多阴影。尽管已经有不少关于预测生物标志物的研究，但治疗耐药和肿瘤异质性问题却像两座大山，横亘在医生和患者面前，让治疗结果的预测和优化变得困难重重。
就像在黑暗中寻找宝藏，科学家们不断探索，试图找到更多影响肺癌治疗效果的因素。其中，肝脏激酶 B1（LKB1）/ 丝氨酸 / 苏氨酸激酶 11（STK11）引起了他们的注意。STK11 是一种肿瘤抑制蛋白，它在癌细胞的代谢、生长和增殖等许多关键环节都发挥着重要作用，就像一个精密机器的关键零件。它可以通过磷酸化和激活 AMP 激活蛋白激酶（AMPK，细胞的 “能量传感器”）来维持细胞内的能量平衡；还能影响 STING 通路，营造免疫抑制环境；在氧化还原稳态方面，它也功不可没，通过调节 NADPH 水平来维持细胞内的稳定状态。
STK11 基因的改变在肺腺癌（LUAD）中并不罕见，大约 15 - 30% 的肺腺癌患者会出现 STK11 基因改变，主要表现为缺失或点突变。目前已经发现了 400 多种 STK11 突变，大多数突变会破坏蛋白质的功能，使得针对 STK11 突变肿瘤的治疗变得棘手。而且，STK11 突变常常与 KRAS 突变、KEAP1 突变同时出现，还会导致程序性死亡 - 1（PD - 1）抑制剂耐药。虽然有些研究把 STK11 突变当作免疫治疗的负面预测生物标志物，但也有研究认为它对患者的生存没有影响。在 EGFR 突变的肺癌中，STK11 基因改变的意义更是尚不明确，就像一个神秘的谜团等待着科学家们去解开。
为了揭开这个谜团，来自南京医科大学附属第一医院、江苏省肿瘤医院等多家单位的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》期刊上，论文题目是 “STK11 genetic alterations in metastatic EGFR mutant lung cancer” 。研究人员经过不懈努力，终于得出了重要结论：STK11 基因改变预示着转移性 EGFR 突变肺癌患者的预后更差，并且可能导致对奥希替尼（osimertinib）耐药；而 MEK 抑制剂可以使 STK11 缺陷细胞对奥希替尼更加敏感。这一结论就像黑暗中的一盏明灯，为肺癌的治疗指明了新的方向，具有极其重要的意义。
研究人员为了开展这项研究，运用了多种关键技术方法。他们从 cBioPortal 数据库收集了 STK11 基因改变的相关信息，这些信息就像珍贵的线索，为后续研究奠定了基础。在细胞实验方面，他们培养了人类非小细胞肺癌细胞（PC9 和 HCC827），并通过 shRNA 抑制 STK11 的表达，以此来观察细胞的变化。在数据分析上，运用了 SPSS 23.0 和 R 3.6.3 软件进行统计分析，包括卡方检验、Fisher 精确检验、Kaplan - Meier 分析、log - rank 检验和 COX 回归等，还使用 R 包 MatchIt 进行倾向得分匹配（PSM），这些数据分析方法帮助研究人员从复杂的数据中提炼出有价值的信息。
下面我们来详细看看研究的具体结果。
一位快速进展的 STK11 突变患者
有一位 56 岁不吸烟的女性，因肺癌住进了医院。医生通过穿刺肺活检发现，她患的是低分化腺癌，进一步的免疫组化检查显示一些指标呈阳性或阴性，基因检测结果也明确了她的基因突变情况。结合这些结果，医生为她选择了奥希替尼单药治疗。然而，第一次疗效评估时，CT 扫描发现她的肝脏出现了新的病变，骨头也有了成骨细胞改变，这表明病情在进展。这位患者的无进展生存期（PFS）只有 55 天，总生存期（OS）也仅仅 240 天，奥希替尼并没有有效地控制住病情。从这个病例可以初步看出，携带 STK11 突变的患者对奥希替尼似乎不太敏感，预后很差。
STK11 在 LUAD 中的情况
研究人员发现，STK11、TP53、KRAS、EGFR 和 KEAP1 突变是 LUAD 中最常发生突变的基因。STK11 基因改变发生在 16.4% 的患者中，而且突变在整个基因上都有分布，没有明显的热点区域。有趣的是，他们还发现 TP53 突变、KRAS 突变和 KEAP1 突变的患者中 STK11 突变的比例较高，而 EGFR 突变的患者中 STK11 突变的比例较低，这说明 STK11 改变与 EGFR 突变之间存在着相互排斥的关系。
转移性 EGFR 突变患者伴有 STK11 改变的临床结局
研究人员对 960 名患者进行了生存分析，其中 23 名患者（2.4%）检测到 STK11 基因改变，这些改变大多是错义突变和无义突变。通过单因素分析，他们发现 STK11 改变是转移性 EGFR 突变患者总生存期（OS）的重要预后因素；多因素分析进一步表明，STK11 改变是独立的预后因素，与更差的结局相关。这意味着，一旦患者的 STK11 基因发生改变，他们的病情发展可能更不乐观。
PSM 和匹配组的生存分析
为了让研究结果更可靠，研究人员进行了 1:3 的倾向得分匹配（PSM）。匹配前，两组患者在胸膜转移、KRAS 突变和 KEAP1 突变等临床特征上存在差异；匹配后，这些差异被消除了。即使经过这样的处理，携带 STK11 改变的患者仍然表现出更差的结局，这再次证明了 STK11 改变对患者预后的不良影响。
细胞培养实验
在细胞培养实验中，研究人员用 shRNA 抑制 STK11 的表达，结果发现 STK11 的蛋白表达下降了。通过 CCK8 和集落形成实验，他们发现敲低 STK11 会导致细胞对奥希替尼产生耐药性，这从细胞层面进一步证实了 STK11 改变与奥希替尼耐药之间的关系。
STK11 突变在 LUAD 中的潜在功能
研究人员对 STK11 突变和野生型的患者进行了差异基因表达分析，绘制了火山图。KEGG 通路分析发现，上调基因涉及代谢途径和 TGF - β 通路，下调基因涉及免疫相关通路。基因集富集分析（GSEA）也得到了类似的结果。而且，野生型 STK11 的患者免疫细胞浸润水平更高，这说明 STK11 突变可能通过影响代谢和免疫相关通路，对肿瘤的发展产生影响。
奥希替尼与 MEK 抑制剂联合治疗 STK11 缺陷细胞
研究人员试图为 STK11 突变的患者找到有效的治疗方案，于是在 GDSC 数据库进行了初步药物筛选，发现 STK11 突变的细胞似乎对 ERK/MEK 抑制剂更敏感。进一步的实验证实，下调 STK11 会增加细胞对曲美替尼（Trametinib）的敏感性。联合治疗实验表明，奥希替尼和 ERK/MEK 抑制剂联合使用具有协同增敏作用，这为 STK11 突变的肺癌患者带来了新的治疗希望。
在讨论部分，研究人员指出，肺癌的预后仍然很差，死亡率高。他们的研究首次表明 STK11 改变对转移性 EGFR 突变患者的预后有不良影响，而且 STK11 突变与 EGFR 突变相互排斥，还存在种族差异，这一现象值得进一步研究。虽然他们发现奥希替尼和 MEK 抑制剂联合治疗可能有效，但还需要更多的体外和体内实验来验证。此外，研究也存在一些局限性，比如 STK11 改变的患者样本量较少。未来，还需要深入研究 EGFR 突变患者的基因变异与 EGFR - TKIs 疗效之间的关系，为患者提供更个性化的治疗方案。
总的来说，这项研究发现 STK11 基因改变会让转移性 EGFR 突变肺癌患者的预后变差，还可能导致奥希替尼耐药，而 MEK 抑制剂有望解决这一问题。它为肺癌治疗提供了新的思路和方向，让我们在攻克肺癌的道路上又前进了一步。但要真正战胜肺癌，还有很长的路要走，需要科学家们不断努力，继续探索更多有效的治疗方法。
