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为探究睡眠健康与肥胖关联机制，德国马克斯?普朗克代谢研究所等单位的研究人员研究 Raptin 激素。结果发现其可调节体重，且与睡眠、肥胖相关。这为肥胖防治和睡眠干预提供新思路，值得科研人员阅读。
研究亮点：Raptin，一种将睡眠健康与体重增加联系起来的新型脑激素
越来越多的证据表明，睡眠健康状况不佳与肥胖风险增加有关。最近，谢等人发现了一种新型激素 Raptin，它在睡眠期间由大脑分泌，通过调节食物摄入量来减少体重增加。
近期的真实世界睡眠模式数据进一步证实，睡眠质量差与较高的体重以及肥胖的发展存在关联。1 这些利用商业可穿戴设备对睡眠模式进行的最新纵向评估特别指出，睡眠时间较短（<6 小时）和睡眠不规律与肥胖发病几率增加有关。了解这些观察结果背后的确切机制具有极其重要的社会意义，因为睡眠健康状况不佳和肥胖正日益影响全球人口，并且与众多常见的代谢性疾病相关。由于下丘脑在控制包括睡眠和食物摄入在内的体内平衡过程中起着基础性作用，2,3 观察到的这些过程的失调可能起源于下丘脑。大脑的这一重要部分包含中央昼夜节律起搏器 —— 视交叉上核（SCN），其细胞活动受明暗周期的影响，进而调节包括睡眠 - 觉醒周期在内的各种生理功能的同步性。4 此外，下丘脑包含控制进食、体重和神经内分泌系统体内平衡的关键神经元类型。一个突出的下丘脑核是室旁下丘脑（PVH），它包含进食和预防肥胖所需的神经元群体。5 然而，尽管 SCN 和 PVH 分别在昼夜节律和进食方面的重要性已得到确立，但它们的协同失调是否与睡眠不规律导致的肥胖发展有关仍不清楚。
在《细胞研究》上发表的一项新研究中，谢等人 6 使用睡眠碎片化范式来确定小鼠下丘脑中差异调节的蛋白质。他们发现睡眠剥夺的小鼠中网状钙结合蛋白 - 2（RCN2）表达下调。这种内质网定位的钙结合蛋白主要在 PVH 的神经元中表达，并表现出昼夜节律，在睡眠期间表达水平较高。由于 PVH 包含将激素分泌到血液中的神经元，作者测量了 RCN2 的裂解产物，并鉴定出一种新的短片段 ——Raptin。有趣的是，这种新发现的蛋白质在小鼠和人类的血浆水平峰值也出现在睡眠期间，这表明 Raptin 是一种保守的、睡眠诱导的激素，由下丘脑释放。研究人员利用小鼠的病毒示踪技术发现，SCN 神经元作为表达 RCN2 的 PVH 神经元的上游调节因子，驱动 Raptin 的释放（图 1）。
为了评估 Raptin 在体重调节中的作用，研究人员将这种激素注入睡眠碎片化小鼠的大脑中，这些小鼠的 Raptin 水平较低。结果发现，这通过减少食物摄入量减轻了体重增加。与 Raptin 的食欲抑制作用一致，在睡眠碎片化小鼠的 PVH 中过表达 RCN2 减少了进食和体重增加，而位点特异性基因敲除则增加了食物摄入量和体重。从机制上讲，研究人员发现 Raptin 通过靶向代谢型谷氨酸受体 GRM3 来激活 PVH 和胃中的神经元，从而减少进食。因此，Raptin 似乎通过中枢和外周作用发挥其降低体重的效果。最后，为了验证其转化相关性，研究人员研究了 Raptin 在人类中的作用。与体重增加的睡眠碎片化小鼠中 Raptin 水平降低一致，肥胖人群的 Raptin 水平较低，尤其是睡眠效率低的人。此外，接受睡眠干预治疗的肥胖和失眠患者 Raptin 水平升高，食物摄入量减少，体重减轻。而且，通过基因筛查，研究人员发现了三名肥胖患者，他们携带 RCN2 基因的功能缺失变异，患有夜食症，其特征是从睡眠中醒来后夜间反复进食。
Raptin 的发现具有几个关键意义，包括对临床干预的意义。第一，Raptin 水平低与体重增加之间的强相关性表明，这可能是揭示肥胖患者睡眠不规律的一种潜在方法。早期识别高危个体并鼓励他们参与睡眠干预计划，有助于减轻与肥胖相关的长期有害合并症。这就引出了一个问题，即循环 Raptin 水平评估在一般临床环境中是否具有潜力，并且是否优于目前可用的睡眠不规律评估方法？第二，正如在小鼠中所确定的，Raptin 通过 GRM3 激活神经元细胞类型，在中枢和外周发挥作用。由于 Raptin 治疗改善了睡眠碎片化小鼠的进食和体重增加情况，这种 G 蛋白偶联信号通路可能为开发肥胖治疗方法提供新的理论依据。然而，鉴于 GRM3 在大脑和包括脂肪组织在内的外周器官中广泛表达，还需要进一步研究来详细说明靶向 Raptin - GRM3 通路的特异性和安全性，特别是在先前的遗传研究表明 GRM3 基因与精神分裂症相关表型存在关联的背景下。7 最后，该研究有重要发现，即 SCN 神经元与 PVH 神经元存在通信，并且刺激这条回路会增加 Raptin 的血浆水平。令人惊讶的是，研究人员发现持续黑暗对 Raptin 分泌的节律没有影响。未来的操控研究应该解决 SCN 活动的光照调节如何绕过 Raptin 分泌，以及不规律的光照输入与进食行为的昼夜节律紊乱之间是否存在联系。无论如何，由于肥胖因一系列代谢合并症而对医疗保健构成挑战，Raptin 的发现将有助于开发新的策略，帮助睡眠健康状况不佳的人保持健康体重。
参考文献
- Zheng, N. S. 等人，《自然医学》30 卷，2648 - 2656 页（2024 年）。
- Adamantidis, A. R. 和 de Lecea, L.，《科学》382 卷，405 - 412 页（2023 年）。
- Bruning, J. C. 和 Fenselau, H.，《科学》381 卷，eabl7398（2023 年）。
- Saper, C. B.，《当代神经生物学观点》23 卷，747 - 751 页（2013 年）。
- Andermann, M. L. 和 Lowell, B. B.，《神经元》95 卷，757 - 778 页（2017 年）。
- Xie, L. Q. 等人，《细胞研究》https://doi.org/10.1038/s41422 - 025 - 01078 - 8（2025 年）。
- Saini, S. M. 等人，《转化精神病学》7 卷，e1196（2017 年）。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
其他信息
施普林格?自然
《细胞研究》（2025 年）0:1 - 2
