基因疗法突破输血依赖性β-地中海贫血治疗困境：多路径探索治愈新策略

本期推荐：国际团队通过III期临床试验（HGB-212）证实，采用慢病毒载体递送β-珠蛋白基因变体（βT87Q）的基因疗法beti-cel，使89%（16/18）重症β-地中海贫血患者（β0/β0等基因型）实现输血独立。该研究首次在III期层面验证了基因编辑（如CRISPR-Cas9靶向BCL11A增强子）与RNA干扰等替代策略的协同潜力，为血红蛋白病治疗提供多模态解决方案。

　　

β-地中海贫血是一种因β-珠蛋白基因突变导致血红蛋白合成失衡的遗传性血液病，重症患者需终身输血并承受铁过载风险。尽管传统疗法能缓解症状，但无法根治。近年来，基因治疗为这一困境带来曙光——通过修复或替代缺陷基因，可能实现功能性治愈。

在《The Lancet》发表重磅研究的基础上，德国汉诺威医学院（Hannover Medical School）的Michael Morgan与Axel Schambach团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表评述，系统分析了III期临床试验HGB-212的创新价值。该研究采用第三代自失活（SIN）慢病毒载体BB305，将经T87Q修饰的人β-珠蛋白基因导入患者自体CD34⁺造血干祖细胞（HSPC），使89%重症患者摆脱输血依赖。关键突破在于优化生产工艺后，外周血平均载体拷贝数（mVCN）达1.992，显著高于早期试验（HGB-204/205），且全部入组患者均为传统治疗应答差的β⁰/β⁰等重症基因型。

研究团队通过四项核心技术实现突破：（1）超输血方案预处理（血红蛋白≥11 g/dL维持60天）；（2）优化慢病毒转导效率的HSPC体外培养体系；（3）载体拷贝数的长期动态监测；（4）转基因血红蛋白HbA^T87Q的功能验证。

主要研究结果

1. 疗效验证：16例输血独立患者的总未输血血红蛋白达10.63 g/dL，其中HbA^T87Q占比85%（9.083 g/dL）。两例失败病例的mVCN低于0.5，提示转导效率与疗效正相关。

2. 替代策略对比：CRISPR-Cas9编辑BCL11A增强子可使91%（32/35）患者重启胎儿血红蛋白（HbF），而慢病毒递送shRNA靶向BCL11A mRNA也在镰刀型贫血中展现潜力（5/6患者输血独立）。

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   T87Q；（b）shRNA沉默BCL11A；（c）CRISPR编辑BCL11A增强子'>

3. 技术优化方向：作者提出体内靶向递送可能突破现有体外基因修饰的成本与技术瓶颈，推动疗法普及。

这项研究标志着基因治疗从概念验证进入临床转化新阶段。其核心价值在于：（1）首次在III期试验中证实基因疗法对重症β-地中海贫血的长期有效性；（2）建立mVCN与疗效的量化关系；（3）为多技术路径（基因添加/编辑/干扰）的协同应用提供范式。随着随访研究（NCT02633943）的推进，15年安全性数据将进一步完善治疗标准，最终实现"一次治疗、终身治愈"的愿景。