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为解决 2 型糖尿病（T2DM）治疗难题，伊朗伊斯法罕医科大学等机构研究人员开展基于 GLP-1 疗法的研究。发现多种治疗策略可改善病情，为 T2DM 治疗提供新思路。推荐科研读者阅读，一同探索糖尿病治疗新方向。
在当今社会，糖尿病就像一个 “健康杀手”，严重威胁着人们的健康。其中，2 型糖尿病（T2DM）最为常见，它是一种慢性代谢疾病，主要特征是胰岛素抵抗、高血糖以及胰腺 β 细胞功能障碍。随着全球肥胖率上升等因素影响，T2DM 的发病率也在逐年攀升。据国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，全球 20 - 79 岁成年人中，糖尿病患者预计在 2045 年将达到 7.83 亿，而 T2DM 占比超过九成。它还会引发一系列并发症，像视网膜病变、神经病变、心血管疾病等，不仅严重降低患者生活质量，还给全球医疗系统带来了沉重负担。
目前，针对 T2DM 的治疗手段众多，但都存在一些问题。比如传统药物可能会引起低血糖、体重增加等副作用，患者长期使用的依从性较差。而以胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）为基础的疗法逐渐成为研究热点。GLP - 1 是一种由肠道内分泌 L 细胞分泌的激素，进食后它能刺激胰岛素分泌、抑制胃排空、减少食物摄入，还能促进 β 细胞增殖，对血糖调节起着关键作用。不过，T2DM 患者体内 GLP - 1 的功能会下降，胰岛素分泌延迟且减少，血糖控制变得困难。因此，探寻更有效的基于 GLP - 1 的 T2DM 治疗策略迫在眉睫。
为了攻克这一难题，来自伊朗伊斯法罕医科大学等机构的研究人员在《Diabetology & Metabolic Syndrome》期刊上发表了名为 “GLP?1?based therapies for type 2 diabetes: from single, dual and triple agonists to endogenous GLP?1 production and L?cell differentiation” 的论文。他们深入研究了基于 GLP - 1 的疗法，从单激动剂、双激动剂和三激动剂，到内源性 GLP - 1 的产生以及 L 细胞分化等方面进行探索，为 T2DM 的治疗带来了新的思路和希望 。
研究人员在开展这项研究时，用到了几种关键的技术方法。他们通过细胞实验，研究不同物质对 GLP - 1 分泌和 L 细胞分化的影响；利用动物实验，观察药物或干预措施在体内的效果，包括对血糖、体重等指标的影响；还对临床试验数据进行分析，了解各种 GLP - 1 相关药物在人体中的疗效、安全性以及对心血管、肾脏等器官的影响 。
下面让我们详细看看研究的具体结果。
1. 肠道干细胞和内分泌细胞向 L 细胞的分化
肠道干细胞（Lgr5?干细胞）是肠道细胞的 “源头工厂”，它能分化成多种细胞。在肠道隐窝中，多种信号通路如 Wnt、BMP、Notch 等共同调控着干细胞的自我更新和分化。当 Notch 信号被激活，下游基因 Hes1 表达，会促使细胞向吸收细胞分化；而阻断 Notch 信号，Atoh1 基因表达，细胞则向分泌细胞分化。分泌细胞进一步分化为潘氏细胞、杯状细胞、簇状细胞和内分泌细胞祖细胞，内分泌细胞祖细胞再在多种转录因子作用下，分化为不同的内分泌细胞，其中就包括分泌 GLP - 1 的 L 细胞。但在 T2DM 患者中，L 细胞发育和 GLP - 1 分泌存在缺陷。高血糖就像一个 “捣乱分子”，会干扰 L 细胞分化相关转录因子的表达，还会影响干细胞的增殖能力，导致 L 细胞数量减少，GLP - 1 分泌不足 。
2. 针对 GLP - 1/GLP - 1 受体的治疗策略
为了弥补 T2DM 患者体内 GLP - 1 的不足，研究人员尝试从多个角度入手。一方面开发 GLP - 1 受体激动剂（GLP - 1RAs），它就像 GLP - 1 的 “替身”，能激活 GLP - 1 受体，而且比天然 GLP - 1 更稳定，半衰期更长。根据作用时间，GLP - 1RAs 分为短效和长效两种。短效的如艾塞那肽、利西拉肽，需要每天注射 1 - 2 次，主要控制餐后高血糖；长效的如利拉鲁肽、司美格鲁肽等，一周注射一次，能降低空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。GLP - 1RAs 不仅能降低血糖，还能减少胰腺 β 细胞凋亡、促进其增殖分化，降低体重，甚至对心血管和肾脏也有保护作用 。
另一方面是使用二肽基肽酶 - 4（DPP - 4）抑制剂。DPP - 4 是一种能 “破坏” GLP - 1 的酶，DPP - 4 抑制剂可以抑制它的活性，延长内源性 GLP - 1 的半衰期，提高其浓度，从而发挥降血糖等作用。目前已有多种 DPP - 4 抑制剂获批临床使用，它们能增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌，降低 HbA1c，而且低血糖和胃肠道症状风险较低，还对肾脏和肝脏有一定保护作用 。
此外，研究人员还研发出了双激动剂和三激动剂。双激动剂能同时激活 GLP - 1 受体和其他受体，如 GIP 受体、胰高血糖素受体（GCGR）等，比单一的 GLP - 1RAs 效果更好。像替尔泊肽（Tirzepatide），能有效降低血糖和体重，安全性也较好；科塔杜肽（Cotadutide）、苏沃杜肽（Survodutide）等在改善血糖控制、减轻体重和改善肝脏健康方面也展现出了潜力。三激动剂如瑞他鲁肽（Retatrutide）、SAR441255，能同时激活 GIP、GLP - 1 和胰高血糖素受体，在早期研究中显示出良好的降糖和减重效果 。
3. 增加内源性 GLP - 1 的分泌
除了使用药物模拟 GLP - 1 的作用，研究人员还发现，通过刺激肠道 L 细胞增加内源性 GLP - 1 的分泌也是一种可行的方法。许多物质都能刺激 GLP - 1 分泌，比如蛋白质和氨基酸，像酪蛋白、乳清蛋白、谷氨酰胺等，它们能通过激活钙敏感受体（CaSR）等多种受体，促进 GLP - 1 分泌，进而改善胰岛素分泌和葡萄糖清除 。
脂质和脂肪酸也有类似作用，但不同类型的脂肪酸效果不同。长链不饱和脂肪酸如 α - 亚麻酸（aLA）可以促进 GLP - 1 分泌，而饱和脂肪酸如棕榈酸长期作用则会抑制其分泌。此外，肠道微生物群也与 GLP - 1 分泌密切相关。一些有益菌如阿克曼菌、双歧杆菌等，能通过产生短链脂肪酸（SCFAs）等物质，激活相关受体，刺激 GLP - 1 分泌。碳水化合物同样能刺激 GLP - 1 分泌，葡萄糖等可通过葡萄糖传感器发挥作用，而 α - 葡萄糖苷酶抑制剂能通过抑制酶的活性，增加 GLP - 1 水平 。
胆汁酸也参与其中，它能与肠道内分泌 L 细胞上的受体结合，促进 GLP - 1 分泌。不过，胆汁酸受体 FXR 的激活有时会降低 GLP - 1 分泌，这使得胆汁酸在调节 GLP - 1 分泌中的作用更加复杂。另外，多酚类物质也能刺激 GLP - 1 分泌，还能抑制 DPP - 4 活性，延长 GLP - 1 半衰期 。
4. 增加肠道内分泌 L 细胞的数量
由于 T2DM 患者 L 细胞数量减少，增加 L 细胞数量成为治疗 T2DM 的一个重要策略。研究发现，使用 γ 分泌酶 / Notch 通路抑制剂如二苯并氮杂卓（DBZ），能增加 L 细胞数量。DBZ 可以提高 Ngn3 和 Neurod1 等转录因子的表达，促进干细胞向 L 细胞分化，同时还能增加胰岛素分泌，改善葡萄糖耐量。短链脂肪酸（SCFAs）不仅能刺激 GLP - 1 分泌，还能增加 L 细胞数量，它通过影响内分泌祖细胞来发挥作用。
此外，抑制 RhoA/ROCK 通路也能增加 L 细胞数量和 GLP - 1 分泌，改善血糖控制。一些草药化合物如人参皂苷代谢物 Compound K，能通过调节相关信号通路，促进 L 细胞分化和 GLP - 1 分泌。TGR5 激动剂可以激活 TGR5 受体，增加 L 细胞数量和 GLP - 1 分泌。还有 Sirtuin 1（SIRT1），它参与细胞周期调控，缺乏 SIRT1 能增加 EEC 祖细胞增殖，进而增加 L 细胞数量，改善代谢表型 。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：GLP - 1 在 T2DM 治疗中具有巨大潜力，基于 GLP - 1 的多种治疗策略为 T2DM 患者带来了新希望。GLP - 1RAs、DPP - 4 抑制剂、双激动剂和三激动剂等药物在血糖控制、体重管理以及心血管和肾脏保护方面都展现出了一定优势 。同时，通过饮食、微生物或药物刺激增加内源性 GLP - 1 分泌，以及促进 L 细胞分化，也为 T2DM 治疗提供了新方向。
不过，目前这些疗法也面临一些挑战。比如大多数 GLP - 1RAs 需要皮下注射，给患者带来不便，影响依从性；双激动剂和三激动剂的长期安全性、心血管和肾脏益处还需要进一步验证；增加内源性 GLP - 1 分泌和促进 L 细胞分化的临床应用还需要更多研究，以确定有效的药物靶点 。但总体而言，这些研究成果为 T2DM 的治疗开辟了新道路。未来，随着研究的深入，有望开发出更有效、更安全、更方便的治疗方法，让 T2DM 患者能够更好地控制病情，提高生活质量，减少并发症的发生，为全球糖尿病防治事业带来新的曙光 。
