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为解决 NDMM 患者高风险难以精准识别及现有风险分层工具不足的问题，梅奥诊所研究人员开展 S 期浆细胞比例对 NDMM 预后影响的研究。结果显示 S 期≥2% 是独立预后指标。该研究为精准治疗提供依据，值得科研读者一读。
在医学的世界里，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）就像一个神秘又危险的 “敌人”。新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者的治疗结果差异很大，就像开盲盒一样，充满了不确定性。过去几十年，新的治疗方法虽然让很多患者的生存状况有所改善，但对那些带有高风险特征的患者来说，效果却不尽如人意。
目前，医生们会借助一些风险分层模型来评估 NDMM 患者的风险，比如通过细胞遗传学信息（像用间期荧光原位杂交技术（FISH）检测染色体异常情况）和疾病负担相关指标。其中，17p<sub>13</sub>缺失、t (4;14)、MAF 易位 [t (14;16) 和 t (14;20)]、1q<sub>21</sub>获得 / 扩增以及 1p 缺失等，都被看作是高风险的标志。国际分期系统（ISS）的晚期阶段和乳酸脱氢酶（LDH）升高，也能提示患者的预后情况。后来，修订后的国际分期系统（R2-ISS）把这些信息整合起来，划分出四个风险等级，能识别出一小部分高风险患者，不过这些患者的中位总生存期（OS）也只有 3 年。还有其他一些风险评估工具，像梅奥诊所附加分期系统（MASS）和国际骨髓瘤学会（IMS）分类系统，但这些工具也存在不足，患者的异质性还是难以完全准确把握，而且还有一部分功能上属于高风险的患者，在自体干细胞移植（ASCT）后的 12 - 18 个月内就会复发，可现有的预后系统却没能把他们归为高风险人群。
另外，之前有一种检测血浆细胞增殖的方法，叫血浆细胞标记指数（PCLI），它通过观察处于细胞周期合成期（S 期）的血浆细胞 DNA 情况，来判断血浆细胞的增殖速度，能预测患者的预后。可这种方法操作起来太麻烦，很难广泛应用。现在，大家也不太清楚 S 期检测在现有风险分层工具之外，还有多大的价值，在新的联合治疗时代又能发挥什么作用。
为了解开这些谜团，梅奥诊所的研究人员在《Blood Cancer Journal》期刊上发表了一篇名为 “Cell cycle S-phase proportion of clonal plasma cells is a powerful independent prognostic marker for newly diagnosed multiple myeloma” 的论文。他们发现，通过流式细胞术检测克隆性浆细胞 S 期比例是一个很厉害的独立预后指标。如果患者诊断时 S 期比例≥2%，那他们的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）会明显更差，而且这个指标在现有风险分层工具的基础上，还能进一步提供有价值的预后信息。这一发现就像给医生们在治疗 NDMM 患者时，提供了一个新的 “秘密武器”，意义重大。
研究人员在开展这项研究时，用了几个关键技术方法。首先，他们从 2013 年 1 月 1 日到 2023 年 1 月 31 日诊断为活动性 MM 的患者中，挑选出那些在诊断时做过基于流式细胞术的 S 期评估的患者作为研究对象。然后，通过流式细胞免疫表型分析，用一些特定的抗体（如 CD19、CD38、CD45、CD138 等）和 DAPI 染色，来确定血浆细胞的克隆性，计算出处于 S 期的克隆性血浆细胞的比例。同时，他们还用 FISH 技术检测高风险细胞遗传学异常，应用 R2-ISS 和 IMS / 国际骨髓瘤工作组（IMWG）的分类标准对患者进行风险分层。在分析数据时，运用了卡方检验、非参数 Wilcoxon 检验、 Kaplan - Meier 方法和 Cox 比例风险分析等统计方法。
下面我们来看看具体的研究结果。
总体生存情况
研究人员一共找了 823 位患者，这些患者在诊断 MM 时都有血浆细胞 S 期的数据。他们对这些患者进行了随访，中位随访时间是 6 年，预估的中位 OS 是 8.3 年。整个队列的中位 S 期比例是 0.8%。研究发现，S 期比例和患者的 PFS、OS 都有关系，S 期比例越高，患者的 PFS 和 OS 越差。当把 S 期比例以≥2% 为界限划分时，发现 16%（135 位）的患者在诊断时 S 期比例≥2%。S 期比例≥2% 的患者，估计中位 OS 只有 3.9 年，而 S 期比例 <2% 的患者，中位 OS 是 9.2 年。在多变量分析中，考虑了 R2-ISS 高风险状态、患者年龄、肾功能、治疗方案等因素后，发现 S 期比例≥2% 是 OS 较差的一个独立预测因素。这就好比在众多影响患者生存的因素中，S 期比例≥2% 这个因素特别 “显眼”，能清楚地告诉医生，这类患者的生存情况可能不太乐观。
S 期升高在不同高风险亚组中的表现
研究人员还发现，在不同的高风险亚组里，S 期比例升高都和较差的 OS 有关。比如，有 14%（107 位）的患者在诊断时有 2 个或更多的高风险细胞遗传学异常（HRCA），这些患者的中位 OS 是 3.7 年。在这部分患者中，S 期比例≥2% 的患者中位 OS 只有 1.6 年，而 S 期比例 < 2% 的患者中位 OS 是 5.4 年。同样，在 1q 获得 / 扩增和 17p 缺失的患者亚组中，S 期比例≥2% 的患者 OS 也更差。按照 IMS/IMWG 的高风险疾病定义，把患者分为高风险组和非高风险组后发现，高风险组患者的中位 OS 是 4.6 年，在这组患者中，S 期比例≥2% 的患者中位 OS 是 3.1 年，比 S 期比例 < 2% 的患者差很多。而且有意思的是，那些 S 期比例升高但不属于 IMS 高风险的患者，中位 OS 是 5.7 年，和 IMS 高风险但 S 期比例正常的患者差不多；可要是患者既 S 期比例升高又属于 IMS 高风险，那他们的 OS 就明显更差了。这说明 S 期比例和 IMS 高风险分类都很重要，它们能从不同角度反映患者的预后情况。
无进展生存期
在 777 位有治疗细节信息的患者中，S 期比例≥2% 的患者中位 PFS 是 1.4 年，S 期比例 <2% 的患者中位 PFS 是 2.9 年。即使是在接受了前期 ASCT 的患者中，S 期比例≥2% 的患者中位 PFS 也只有 2.7 年，比 S 期比例 < 2% 的患者短很多。多变量分析显示，S 期比例≥2% 是 PFS 较差的独立预测因素。而且，S 期比例≥2% 的患者，在前期治疗后，有 53% 的人 PFS 不到 18 个月，他们在治疗开始后的 18 个月内疾病进展的风险，比 S 期比例 < 2% 的患者高 2.5 倍。这就好像 S 期比例≥2% 的患者，身上像是被贴上了一个 “疾病容易进展” 的标签，医生们要特别关注他们的病情变化。
从研究结论和讨论部分来看，这次研究意义非凡。以前的 PCLI 方法虽然有用，但操作麻烦，现在研究人员用的基于流式细胞术检测克隆性浆细胞 S 期比例的方法，简单又实用。它不仅能补充现有风险分层工具的不足，还能在那些传统上预后最差的患者亚组里，进一步找出高风险人群。在未来风险适应性治疗的大趋势下，这个检测方法能帮助医生更精准地为患者选择合适的个性化治疗方案，把患者分到更适合他们的临床试验中。不过，这个研究也有一些小遗憾，作为一项回顾性研究，还需要外部验证来进一步确认结果。而且现在四联诱导疗法越来越常用，还得重新看看 S 期比例在接受这种治疗的患者中的作用。另外，虽然很多研究表明达到微小残留病（MRD）阴性能改善高风险细胞遗传学患者的预后，但在 S 期比例升高的患者中，这一点还没研究清楚。
总的来说，梅奥诊所研究人员的这项研究，为 NDMM 患者的预后评估打开了一扇新的大门。通过检测克隆性浆细胞 S 期比例，医生们能更清楚地了解患者的病情，制定更有针对性的治疗方案，就像给患者定制了一件 “专属防护服”，帮助他们更好地对抗多发性骨髓瘤这个 “敌人”。未来，随着研究的不断深入，相信这个 “秘密武器” 会发挥更大的作用，为更多患者带来希望。
