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为解决伊沙匹隆（Isavuconazole）治疗侵袭性真菌感染疗效是否优于伏立康唑（Voriconazole）的问题，北京医院研究人员开展相关研究。结果显示二者疗效相似，但伊沙匹隆安全性更佳。推荐科研读者阅读，助力深入了解抗真菌治疗新进展。
在医学的神秘世界里，有一种敌人常常威胁着人们的健康，那就是侵袭性真菌感染（Invasive fungal infections）。像侵袭性毛霉病（IM，Invasive mucormycosis）和侵袭性曲霉病（IA，Invasive aspergillosis），这些感染可不是闹着玩的，它们如同隐藏在暗处的杀手，会对人体发起致命攻击。
在一些高风险人群和免疫功能低下的人群中，比如接受器官移植的患者、老年人，曲霉属和毛霉属的微生物就是引发这些感染的 “罪魁祸首” 。全球范围内，侵袭性毛霉病每年的发病数超过 10000 例，死亡率在 35% - 96% 之间；侵袭性曲霉病每年有 30 万例发病，死亡率也在 30% - 70% 。面对如此高的发病率和死亡率，选择有效的治疗方法就变得至关重要，这关系到降低患者死亡率、减少抗真菌药物相关毒性以及避免耐药性产生。
目前，虽然有三类抗真菌药物可以用来对抗侵袭性真菌感染，分别是多烯类、棘白菌素类和三唑类 。但它们都有着各自的 “小脾气”。多烯类药物，比如两性霉素 B，虽然在治疗侵袭性肺毛霉病方面有一定优势，但因为它的毒性问题，而且只能通过静脉注射给药，使用起来受到很大限制；棘白菌素类药物治疗侵袭性肺毛霉病和曲霉病有效果，不过通常是作为挽救治疗手段或者和唑类药物联合使用，而且价格还挺贵；三唑类药物中的伏立康唑（Voriconazole），是治疗侵袭性肺曲霉病的常用药，可它也存在药物相互作用、药代动力学变异性以及毒性等问题。还有氟康唑，在治疗侵袭性真菌感染方面，效果并不理想。
就在大家为这些问题发愁的时候，伊沙匹隆（Isavuconazole）出现了。它是一种新型的三唑类抗真菌药物，就像一个 “全能小战士”，有着广泛的抗真菌谱。它的口服生物利用度高达 98%，服用的时候还不需要考虑是否空腹，不像伊曲康唑和泊沙康唑的某些剂型。而且它在体内分布广泛，和蛋白质结合的能力也很强。在对抗烟曲霉方面，它的杀菌活性和泊沙康唑、伏立康唑相比，要么更高，要么相当。对于那些对伊曲康唑、卡泊芬净和两性霉素 B 耐药的菌株，伊沙匹隆也能发挥作用。另外，它的毒性比较低，和其他药物发生相互作用的情况也少，而且不用根据患者的年龄或者肾功能受损情况来调整剂量。
看起来伊沙匹隆是个很不错的选择，可问题来了，它在治疗侵袭性真菌感染方面，效果真的比伏立康唑好吗？之前有一项荟萃分析评估了伊沙匹隆治疗侵袭性真菌感染患者的作用，但这项研究存在一些不足。比如对照组的治疗方法比较杂乱，包括两性霉素 B、伏立康唑和泊沙康唑；还忽略了一些重要的观察指标，像总体缓解率和药物相关不良事件的风险；而且由于纳入研究的样本量有限，也没办法得出明确的结论。
为了弄清楚伊沙匹隆和伏立康唑到底谁更胜一筹，来自北京医院（国家老年医学中心、中国医学科学院老年医学研究所）的翁建珍、杜小满等研究人员，在《BMC Infectious Diseases》期刊上发表了一篇名为 “Efficacy and safety of isavuconazole versus voriconazole for the treatment of invasive fungal infections: a meta - analysis with trial sequential analysis” 的论文。通过研究，他们得出结论：在总体缓解率和全因死亡率方面，伊沙匹隆和伏立康唑没有明显差异；但在药物相关不良事件发生率和因药物相关不良事件停药率上，伊沙匹隆明显低于伏立康唑。这一研究成果对于指导临床治疗侵袭性真菌感染具有重要意义，为医生们选择治疗药物提供了有力的依据。
研究人员为了开展这项研究，主要用到了这些技术方法：他们先在电子数据库（像 PubMed、EMBASE、Cochrane Library 和 Web of Science）里进行全面搜索，找出相关研究。搜索的时候用了医学主题词（MeSH）和文本词相结合的策略，还手动查阅了符合条件的研究以及相关综述的参考文献，进一步补充研究资料。然后，按照 PICOS 标准来筛选研究。这个标准包括：参与者（P）要是确诊为侵袭性真菌感染（主要由曲霉属引起）的成年患者；干预措施（I）和对照（C）分别是研究组用伊沙匹隆治疗，对照组用伏立康唑治疗；结局指标（O）是研究至少要报告总体缓解率、全因死亡率、药物相关不良事件或者因药物相关不良事件停药率中的一项；研究设计（S）要求是对比研究，像随机对照试验（RCTs）、前瞻性或回顾性研究，有足够数据的会议摘要也可以纳入。接着，两位研究人员独立提取研究数据，用改良的 Downs 和 Black 风险评估工具来评估研究的偏倚风险，最后用 STATA 14.0 软件进行统计分析，还引入了试验序贯分析（TSA）来评估结果的可靠性。
下面我们来看看具体的研究结果：
搜索结果
研究人员在电子文献搜索中找到了 1306 项研究，从之前的荟萃分析里又发现了 1 项可能符合条件的研究。用 EndNote 软件去除 357 项重复研究和 6 项临床试验的注册记录后，根据标题和摘要筛选，排除了 934 项不符合要求的研究。对剩下的 10 项研究进行全文筛选，又排除了 2 项事后分析和 1 项针对 SECURE 试验子集的研究，最终 7 项研究被纳入了本次荟萃分析。整个筛选过程就像一场严谨的 “淘汰赛”，保证了研究的高质量。
纳入研究的特征
这 7 项研究都是在 2016 - 2023 年期间发表的。研究地点分布在全球各地，美国有 4 项，英国 1 项，日本 1 项，还有 1 项是全球范围的。研究中心方面，2 项是多中心研究，5 项是单中心研究。总共有 442 名参与者接受伊沙匹隆治疗，428 名接受伏立康唑治疗。
偏倚风险评估
对所有符合条件的研究进行偏倚风险评估后发现，这些研究的得分在 17 - 27 分之间。其中 6 项研究因为是回顾性设计，被评估为中度偏倚风险；只有 1 项研究因为采用双盲设计，偏倚风险较低。
总体缓解率的荟萃分析
有 4 项研究涉及 476 名患者，评估了伊沙匹隆和伏立康唑在总体缓解率上的差异。伊沙匹隆组的总体缓解率是 44.84%，伏立康唑组是 41.07%。研究之间没有发现明显的统计学异质性，所以采用固定效应模型进行荟萃分析。结果显示，两者在总体缓解率上没有显著差异。从试验序贯分析来看，虽然累积样本量没有达到要求，但 Z 曲线位于无效区域，这说明在总体缓解率方面，伊沙匹隆和伏立康唑差不多。
全因死亡率的荟萃分析
5 项研究涉及 764 名患者，评估了伊沙匹隆和伏立康唑的全因死亡率。伊沙匹隆组的死亡率是 29.85%，伏立康唑组是 33.60%。同样，研究之间没有明显统计学异质性，采用固定效应模型分析后发现，两者全因死亡率没有显著差异。试验序贯分析中，虽然累积样本量没达标，但 Z 曲线在无效区域，这表明在全因死亡率方面，伊沙匹隆和伏立康唑也相当。
药物相关不良事件的荟萃分析
4 项研究涉及 703 名患者，评估了伊沙匹隆和伏立康唑药物相关不良事件的发生率。伊沙匹隆组发生率是 42.82%，伏立康唑组是 58.94%。研究间无明显统计学异质性，用固定效应模型分析得出，伊沙匹隆的药物相关不良事件发生率明显低于伏立康唑。试验序贯分析显示，累积样本量超过了要求，Z 曲线穿过了传统和试验序贯的有益监测边界，这就很明确地表明伊沙匹隆在药物相关不良事件方面比伏立康唑更有优势。
因药物相关不良事件停药率的荟萃分析
6 项研究涉及 803 名患者，评估了伊沙匹隆和伏立康唑因药物相关不良事件的停药率。伊沙匹隆组停药率是 9.31%，伏立康唑组是 16.46%。研究间无明显统计学异质性，采用固定效应模型分析表明，伊沙匹隆的停药率明显低于伏立康唑。不过试验序贯分析发现，Z 曲线只穿过了传统有益监测边界，没有穿过试验序贯有益监测边界，而且累积样本量远小于要求样本量，这说明在因药物相关不良事件停药率方面，还需要更多研究来进一步确定两者的差异。
敏感性分析
敏感性分析表明，每次剔除一项研究后，所有结局的合并结果都没有明显变化，这说明研究结果比较稳定，不会因为个别研究的差异而受到太大影响。
发表偏倚
通过 Begg 检验和 Egger 检验发现，所有结局指标都不存在发表偏倚，这让研究结果更加可靠。
在讨论部分，研究人员提到，这项研究通过荟萃分析系统地评估了伊沙匹隆和伏立康唑治疗侵袭性真菌感染的疗效和安全性。结果表明，伊沙匹隆在总体缓解率和全因死亡率上不逊色于伏立康唑，而且在药物相关不良事件发生率和因药物相关不良事件停药率方面表现更优。不过，研究也存在一些局限性。比如纳入的 7 项研究中，6 项研究的参与者数量有限，可能会影响结果的准确性；虽然研究间没有明显统计学异质性，但不同研究在患者合并症、药物剂量和治疗持续时间上存在差异，这些差异可能会引入偏倚，而且由于数据不足，没办法进行亚组分析来消除影响；纳入的研究中只有 2 项随机对照试验，其余 5 项是回顾性研究，回顾性研究容易受到混杂因素影响，可能会使结果有偏差；伏立康唑对毛霉和根霉天然耐药，而部分纳入研究的患者感染了由毛霉引起的侵袭性真菌感染，这可能会影响伊沙匹隆治疗效果的评估；偏倚风险评估显示只有 1 项研究偏倚风险低，其余 6 项为中度风险，这也限制了研究结论的证据质量。
尽管存在这些不足，但基于目前的研究数据，研究人员认为伊沙匹隆在治疗侵袭性真菌感染方面，疗效和伏立康唑相似，但不良事件更少。不过在因药物相关不良事件停药率方面，还需要更多研究来比较两者的差异。总体来说，这项研究为临床医生在选择治疗侵袭性真菌感染的药物时提供了重要参考，支持将伊沙匹隆作为治疗侵袭性真菌感染的一线药物。未来，还需要更多高质量的随机对照试验来进一步验证这些结论，为攻克侵袭性真菌感染这个医学难题提供更有力的支持。
