范可尼贫血中FANCC基因的双重角色：DNA修复与线粒体质量控制的分离及其对发育缺陷的影响

为深入理解范可尼贫血（Fanconi Anemia, FA）的发病机制，研究人员聚焦于FANCC基因，开展了关于其在DNA修复与线粒体自噬（mitophagy）功能分离的研究。他们通过构建FANCC c.67delG突变小鼠模型，发现该突变保留了线粒体自噬功能，但部分FA表型缺失。这一发现揭示了FANCC在发育缺陷中的多面性，提示其功能可能超越DNA修复，为FA的治疗提供了新靶点。

　　

摘要

范可尼贫血（Fanconi Anemia，FA）是一种染常色体隐性遗传病，其临床表现多样，包括再生障碍性贫血、癌症易感性以及发育缺陷，如性腺发育不良、小头畸形、器官功能障碍、不育、色素沉着过度、小眼畸形和骨骼缺陷等。除了已知的DNA修复缺陷外，线粒体自噬（mitophagy）缺陷导致的线粒体功能障碍也与FA相关，尽管其对FA表型的贡献尚不清楚。本研究聚焦于FANCC基因，该基因与其他FA基因一样，对DNA修复和线粒体质量控制至关重要。在本研究中，我们基于人类突变（FANCC c.67delG）创建了一个FANCC突变小鼠模型，该突变在DNA修复方面存在缺陷，但在线粒体自噬方面功能正常。我们发现，FANCC c.67delG突变小鼠模型重现了部分FA患者的表型，如对DNA交联剂的细胞超敏感性和造血缺陷。相比之下，FANCC缺陷小鼠中存在的小眼畸形、性腺发育不良和不育等FA表型，在FANCC c.67delG小鼠中并未出现，这表明FANCC蛋白的N端55个氨基酸对于这些发育过程并非必需。此外，FANCC c.67delG突变保留了线粒体自噬功能，并且与FANCC基因敲除突变不同，未导致细胞或组织中受损线粒体的积累。本研究强调了FANCC蛋白的多面性，其不同结构域分别负责DNA修复和线粒体自噬。我们的结果表明，FA中的发育缺陷可能并非仅源于DNA修复缺陷，还可能涉及其他功能，如线粒体质量控制。