“亦敌亦友”：肿瘤代谢转录修饰如何重塑癌症治疗新希望？

为解决肿瘤代谢转录调控机制不明、影响癌症治疗进展的问题，中国医学科学院等单位的研究人员探究肿瘤代谢转录修饰。结果发现转录因子复杂调控网络，其意义在于为优化肿瘤治疗策略提供新方向，强烈推荐科研读者阅读。

　　

在癌症的世界里，肿瘤细胞就像一群疯狂生长的 “小怪兽”，它们不断增殖，给人类健康带来了巨大威胁。肿瘤细胞的这种疯狂生长离不开能量的支持，就如同汽车行驶需要汽油一样。正常人体细胞主要通过有氧呼吸，也就是氧化磷酸化（OXPHOS）来产生能量，这就像是一辆节能的汽车，高效地利用能源。然而，肿瘤细胞却与众不同，它们更倾向于通过有氧糖酵解来获取生长和转移所需的三磷酸腺苷（ATP），这就好比是一辆费油的汽车，即使在氧气充足的情况下，也大量消耗葡萄糖，产生乳酸。

目前，癌症的临床治疗面临着诸多挑战。虽然能量代谢在癌症临床治疗中起着关键作用，已经成为临床诊断肿瘤进展的重要手段，但现有的研究大多聚焦在代谢产物的变化上，却忽略了更深层次的转录调控机制。打个比方，就像我们只看到了汽车尾气（代谢产物）的变化，却忽略了汽车发动机（转录调控机制）是如何工作的。这种研究的局限性，使得我们在癌症治疗的道路上遇到了瓶颈，难以取得突破性的进展。

为了打破这个瓶颈，来自中国医学科学院北京协和医学院中日友好临床医学院等多个单位的研究人员，在《Cell Death and Disease》期刊上发表了一篇名为 “‘Friends or foes’: a new perspective of tumour metabolic transcriptional modification” 的论文。他们的研究就像是为我们打开了一扇新的大门，探索肿瘤代谢如何通过转录修饰影响肿瘤进展，为优化肿瘤治疗策略提供了新的方向。这一研究成果意义重大，有望帮助我们克服当前癌症治疗中的难题，推动药物联合治疗和个性化医疗的发展。

研究人员在这项研究中用到了几种关键技术方法。他们通过对大量文献的综合分析，梳理出转录因子在肿瘤细胞糖酵解过程中的作用机制；同时利用细胞实验，观察不同转录因子对肿瘤细胞糖酵解相关酶表达的影响，从而深入探究转录因子与肿瘤细胞糖酵解之间的关系。

接下来，让我们深入了解一下这项研究的主要结果。

肿瘤细胞糖酵解途径的特征

肿瘤细胞的有氧糖酵解是一种异常的生物能量活动。即使氧气充足，它们也会大量消耗葡萄糖，通过糖酵解产生乳酸，同时维持较低的氧化磷酸化水平。糖酵解途径是一个复杂的生化反应链，主要发生在细胞质中，其中由己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）和丙酮酸激酶（PKM）催化的三个步骤是不可逆的，这些关键酶的活性决定了 ATP 的产生速率。许多与糖酵解相关的转录因子就是通过作用于这些关键酶，来影响肿瘤细胞糖酵解的，这就像是一群 “小指挥官”，指挥着糖酵解的 “战斗” 进程。

肿瘤细胞中糖酵解的转录因子调控

肿瘤细胞常常处于缺氧状态，在这种环境下，一些转录因子会发生突变、缺失或扩增，从而直接或间接调节肿瘤细胞中关键糖酵解相关酶的表达水平，进而控制糖酵解的速率。

• 促进糖酵解的转录因子：HIF-1 是一个由缺氧诱导的异源二聚体蛋白，它在肿瘤细胞中高度表达，尤其是在转移性肿瘤中。它就像一个 “大管家”，激活血管内皮生长因子（VEGF）的转录，参与缺氧介导的细胞凋亡、增殖和血管生成，还能调控编码糖酵解相关酶和转运蛋白的基因转录，是肿瘤细胞糖酵解途径中至关重要的转录因子。NF-κB 是几乎存在于所有动物细胞中的核转录因子，它参与肿瘤进展相关的多种代谢过程的转录调控。在肿瘤细胞中，RelA 亚基的突变会导致细胞加速消耗葡萄糖，增加乳酸和 ATP 的产生，而且缺氧还能激活 NF-κB，促进肿瘤细胞糖酵解，它就像是肿瘤细胞糖酵解的 “助推器”。STAT 家族中的 STAT3 和 STAT5 在恶性肿瘤中高度表达和激活。以 STAT3 为例，它能直接或间接调节肿瘤细胞糖酵解，比如在肝癌细胞中，它可以增加 GLUT1 的表达，促进葡萄糖的摄取和利用；在乳腺癌细胞中，它能直接结合到 PKM2 的启动子区域，增加其转录，是肿瘤细胞糖酵解的 “调控小能手”。此外，还有 E2F1、SALL4、ATOH8、SMAD4、MZF1 等转录因子，它们也分别通过直接作用于糖酵解关键酶的基因启动子区域，促进肿瘤细胞糖酵解，在肿瘤细胞的 “能量工厂” 中发挥着重要作用。

• 抑制糖酵解的转录因子：FOX 蛋白家族成员众多，作用多样。其中，FOXO 亚家族的一些成员可以抑制肿瘤细胞糖酵解，比如 FOXO-1 能下调小鼠肝脏中烯醇化酶（ENO）和 PKM 的 mRNA 水平，FOXO-3a 能通过激活 TSC1 分子抑制肿瘤细胞糖酵解；而 FOXM1 等成员则可以促进肿瘤细胞糖酵解，它们就像是肿瘤细胞糖酵解的 “调节阀”，根据不同的情况调节糖酵解的速率。HOXA9 在肿瘤发生中作用复杂，在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）中，它可以与转录因子 Cysteine-rich protein 2（CRIP2）相互作用，限制葡萄糖的摄取和利用，抑制肿瘤细胞糖酵解，就像是给肿瘤细胞的 “能量供应管道” 关上了阀门。RB1 虽然本身不是转录因子，但它与 E2F 的相互作用会影响靶基因的表达。在肺癌模型中，RB1 缺失会促进肿瘤细胞糖酵解，而在乳腺癌中，RB1 缺失则会增加线粒体相关蛋白的表达，影响氧化磷酸化，它对肿瘤细胞糖酵解的影响就像是一个神秘的 “开关”，具体作用机制还需要进一步探索。

• 具有环境依赖性功能的转录因子：TP53 是一种研究广泛的转录因子，它的突变会促进肿瘤细胞糖酵解。在能量代谢方面，它的调节功能主要取决于细胞内的氧浓度。在严重缺氧的情况下，它会促进肿瘤细胞糖酵解；而在正常氧浓度下，它会抑制糖酵解相关蛋白的表达，增加线粒体蛋白的表达，就像是一个根据环境变化而变换功能的 “变色龙”。KLF14 是一种 Krüppel 样转录因子，在脓毒症中，它可以通过抑制 HK2 的转录，减少巨噬细胞的糖酵解和炎症细胞因子的分泌；在肿瘤中，它也可能抑制肿瘤细胞糖酵解，对肿瘤的发展起到一定的抑制作用，是肿瘤细胞糖酵解的 “潜在抑制剂”。

转录因子之间的相互作用

随着研究的深入，发现各种转录因子之间形成了一个复杂的调控网络，它们相互协同或抑制，共同调节糖酵解途径。一些转录因子可以通过直接结合下游基因的启动子区域，调节其他转录因子的表达，比如 SALL4 可以激活 MYC 癌基因的转录，促进肿瘤生长；而 Foxp3 则可以抑制 MYC 的活性，进而抑制糖酵解。转录因子之间还可以通过直接蛋白质结合形成复合物，影响彼此的功能。例如，TEAD 需要与转录共激活因子 YAP/TAZ 结合才能发挥作用，它们共同调节 HIF-1α 的表达，促进肿瘤细胞糖酵解；NF-κB 可以与单体 PKM2 形成蛋白复合物，稳定两者的相互作用，并促进它们向细胞核转移，就像是 “搭伙” 一起完成调节任务。一些转录因子可以协同激活靶基因的转录，比如 MYC 和 HIF-1α 在缺氧条件下会协同调节下游靶基因的表达，促进肿瘤细胞糖酵解；NRF2 和 HIF-1α 在乳腺癌中常共同表达，与关键酶的表达呈正相关，它们就像是 “合作伙伴”，一起推动肿瘤细胞糖酵解的进程。转录因子之间还存在间接调节的关系。例如，FOXO1 可以抑制 MYC 下游的信号传导，影响糖酵解；TCF7L2 可以通过抑制 EGLN2 的表达，调节 HIF-1α 的水平，从而正调控有氧糖酵解，它们之间的关系就像一张复杂的 “蜘蛛网”，相互关联，影响着肿瘤细胞的代谢。

糖酵解相关转录因子在临床肿瘤治疗中的前景

糖酵解在肿瘤细胞的代谢重编程中具有重要地位，与肿瘤的发生、发展和治疗密切相关。与糖酵解相关的转录因子作为潜在的治疗靶点，具有重要的研究价值。然而，目前利用这些转录因子进行临床肿瘤治疗还面临着许多挑战。一方面，一些糖酵解相关转录因子的高表达与肿瘤的侵袭性增强和预后不良相关；另一方面，虽然糖酵解抑制剂在某些情况下显示出了一定的抗肿瘤效果，但由于肿瘤的异质性和耐药性，以及对正常细胞代谢功能的影响，其临床应用受到了限制。不过，通过综合研究肿瘤糖酵解的具体机制，结合免疫治疗、化疗等其他治疗方式，有望提高治疗效果，纳米技术的应用也为调节肿瘤糖酵解相关代谢提供了新的思路，就像是在黑暗中看到了一丝曙光。

这项研究表明，转录因子在肿瘤细胞糖酵解途径中起着至关重要的作用。经典转录因子的作用机制已经得到了较为深入的研究，但其作用靶点广泛；而一些新兴转录因子，如 SALL4 和 SMAD4，虽然研究时间较短，靶点相对单一，主要依赖经典转录因子发挥作用，但它们调节肿瘤细胞糖酵解的机制多样，包括转录激活靶基因、蛋白质 - 蛋白质相互作用、转录共激活等。此外，转录因子之间还存在着复杂的相互作用，形成了一个庞大的调控网络。尽管目前针对糖酵解相关转录因子的临床治疗面临挑战，但这些转录因子在肿瘤治疗领域仍具有巨大的潜力。未来，随着研究的不断深入，有望开发出更安全、有效的靶向药物，为癌症患者带来新的希望，让我们在对抗癌症的道路上迈出更加坚实的步伐。