解锁乳腺癌预后与免疫治疗新密码：线粒体坏死驱动模型的多维探秘

为解决乳腺癌预后评估和治疗靶点难题，中国医学科学院肿瘤医院等单位研究人员开展 MPTdn 相关研究，构建风险模型，发现相关生物标志物。该研究为乳腺癌诊疗提供新思路，推荐科研读者阅读。

　　

在全球范围内，乳腺癌就像一个可怕的 “健康杀手”，一直是肿瘤领域的 “热门话题”。据全球癌症报告显示，乳腺癌的发病率在所有肿瘤中位居榜首，死亡率也排第四 ，严重威胁着人们的生命健康。尽管目前针对乳腺癌已经有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗以及新型抗体偶联药物等多种标准治疗手段，但仍有不少患者确诊时就已处于晚期，还有些患者容易复发和转移。这就好比在与乳腺癌的这场 “战争” 中，现有的武器虽然不少，但敌人太狡猾，很多时候还是难以彻底战胜它。

早期发现和治疗对于乳腺癌患者至关重要，然而，当前缺少能够精准检测乳腺癌的新靶点，也没有特别优秀的模型来准确预测患者的预后情况。这就像是在黑暗中摸索，没有足够亮的灯来指引方向。

与此同时，线粒体（细胞中负责能量供应的重要 “小工厂”）的一种特殊活动 —— 线粒体通透性转换驱动的坏死（MPT 驱动的坏死，MPTdn）引起了科学家们的关注。MPTdn 是一种由线粒体膜破坏引发的新型细胞死亡方式 。在心脏、大脑的缺血疾病以及癌症等研究中，它逐渐崭露头角。比如，有研究发现某种物质能通过触发与 MPTdn 相关的反应展现出抗癌潜力；还有研究在宫颈癌中对 MPTdn 相关的基因进行分析，发现这些基因可以作为重要的免疫治疗靶点和诊断生物标志物。

不过，在乳腺癌领域，MPTdn 的作用却还是个未解之谜，这严重阻碍了针对它的临床治疗研究。就好像在乳腺癌这片 “神秘森林” 里，MPTdn 的位置和作用被迷雾笼罩着。为了揭开这片迷雾，中国医学科学院肿瘤医院等单位的研究人员开展了深入研究，并在《European Journal of Medical Research》期刊上发表了名为 “Identification and multi?dimensional validation of mitochondrial permeability transition?driven necrosis?related model to assess the prognosis and immunotherapy value in breast cancer” 的论文。

研究人员在这项研究中，发现了 39 个与 MPTdn 相关的基因，并构建了一个由 BCL2A1、SCUBE2、NPY1R 和 CLIC6 这 4 个基因组成的风险模型。这个模型可厉害了，它能很好地预测乳腺癌患者的预后情况，还揭示出 BCL2A1、SCUBE2、NPY1R 和 CLIC6 可以作为乳腺癌的生物标志物，为后续研究乳腺癌的治疗靶点打下了坚实的基础。这就像是给乳腺癌的研究找到了一把 “新钥匙”，有望打开更多治疗乳腺癌的新大门。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）和 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库收集了大量数据，包括基因表达、体细胞突变和拷贝数变异等信息。接着，通过对这些数据进行一系列分析，如差异表达分析、突变分析、拷贝数变异分析等，来探究 MPTdn 相关基因的特征。还利用了聚类分析方法，对相关基因进行分类和研究。另外，通过构建风险模型，并使用外部数据集进行验证，以此来评估模型的稳定性和准确性。最后，采用转录组测序和免疫组化分析技术，从蛋白质和 mRNA 水平对候选基因进行验证 。

下面来详细看看研究的具体结果：

1. MPTdn 相关基因的遗传变异和表达水平：研究人员先分析了 39 个 MPTdn 相关基因在乳腺癌组织和正常组织中的表达情况，发现大多数 MPTdn 相关基因在乳腺癌组织中表达较高。就好像这些基因在乳腺癌组织里变得格外 “活跃”。接着，他们探索了这些基因在乳腺癌中的遗传特征，发现 434（34%）的 991 个样本存在 MPTdn 相关基因突变，其中 TP53 的突变率最高。而且，PRKCA、LMNA 和 PARP1 的拷贝数变异增加最多，CASP9、DFFA 和 DFFB 的缺失最多。蛋白质 - 蛋白质网络分析还揭示了这些基因之间存在相互调节关系。最后，生存分析表明，24 个 MPTdn 相关基因对乳腺癌患者的预后有重要意义。这一系列发现，就像是给研究人员展示了 MPTdn 相关基因在乳腺癌中的 “活动轨迹”。
2. MPTdn 簇的识别及其生物学价值：为了更好地了解 MPTdn 相关基因在肿瘤发生中的表达模式，研究人员进行了无监督聚类分析，将患者分为 4 个 MPTdn 簇。结果发现，MPTdn 簇 A 和 B 中的患者生存优势更明显。进一步分析发现，MPTdn 簇 B 中的浸润免疫细胞水平更高，这也解释了为什么这个簇的患者生存情况更好。此外，通过分析还发现 MPTdn 相关基因在 MPTdn 簇 B 中的表达比在 MPTdn 簇 D 中更高，而且免疫相关途径主要在 MPTdn 簇 B 中富集。这就好比不同的 MPTdn 簇有着不同的 “性格”，而 MPTdn 簇 B 似乎对患者更 “友好”。
3. 基于基因簇间差异表达基因（DEGs）识别基因簇：研究人员从 4 个 MPTdn 簇中找出 27 个 DEGs，并进行功能富集分析，发现这些 DEGs 主要富集在运动行为、细胞 - 细胞黏附调节、G 蛋白偶联受体结合和免疫突触等方面。经过筛选，确定了 14 个与乳腺癌患者预后相关的基因，并将患者分为 3 个基因簇。生存分析显示，基因簇 A 中的患者生存优势更显著，而且预后相关的 DEGs 在基因簇 A 中的表达更高，MPTdn 相关基因在基因簇 A 中的表达也相对较高。这就像是给不同的基因簇贴上了不同的 “预后标签”。
4. MPTdn 模型的开发与验证：研究人员基于基因簇相关的预后 DEGs 构建了 MPTdn 模型。经过一系列筛选，最终确定了由 BCL2A1、SCUBE2、NPY1R 和 CLIC6 组成的风险模型。通过分析发现，风险评分越高，患者死亡人数越多，高风险组患者的生存结局更差。而且，这个模型在训练集、测试集和整个数据集上都表现出色，在三个外部数据集上的验证结果也证明了它具有良好的稳定性和准确性。这就好比给每个乳腺癌患者都做了一个 “风险评估报告”，而且这个报告还很靠谱。
5. 风险组之间的免疫相关性分析和临床价值评估：研究人员通过分析发现，风险评分与活化的记忆 CD4? T 细胞、静息肥大细胞、静息树突状细胞和幼稚 B 细胞呈负相关，而浆细胞和 M2 巨噬细胞的丰度随着风险评分的增加而增加。低风险组的免疫和 ESTIMATE 评分更高，这也解释了为什么低风险组患者的生存结局更好。此外，高风险组的肿瘤突变负荷（TMB）更高，低风险组的微卫星不稳定性（MSI）评分更高（MSI - H），高风险组的 RNAss 更高。这一系列结果就像是在揭示风险组和免疫、临床特征之间的 “神秘关系”。
6. 风险组之间的药物敏感性差异：药物敏感性分析发现，低风险组患者对 A.443654、BI.2536 和 BIBW2992 更敏感，而高风险组患者对 AG.014699、AICAR 和 AP.24534 等多种药物更敏感。这就为临床治疗乳腺癌时选择合适的药物提供了重要参考，就像是给医生提供了一份 “用药指南”。
7. 候选基因在蛋白质和 mRNA 水平的验证：免疫组化结果显示，BCL2A1、SCUBE2、NPY1R 和 CLIC6 在乳腺癌组织中的表达水平明显较低。生存分析发现，高表达 SCUBE2 和 CLIC6 的患者生存结局更好。转录组测序结果表明，BCL2A1 和 SCUBE2 的 mRNA 在非复发组中的表达更高。这进一步证明了这些基因在乳腺癌的发生、发展和复发中起着重要作用。

从研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。研究人员首次深入探究了 MPTdn 在乳腺癌中的作用，发现大多数 MPTdn 相关基因在乳腺癌组织中高表达，表明它在乳腺癌中可能扮演着关键角色。构建的风险模型不仅能有效预测患者预后，还能为免疫治疗和临床用药提供参考。而且，确定的几个生物标志物，也为后续研究乳腺癌的治疗靶点指明了方向。

不过，研究也存在一些局限性。比如，这是一项回顾性研究，还需要前瞻性研究进一步验证；研究中还应纳入更多的临床病理特征，以便更全面地分析其临床价值；此外，还需要更多实验来深入探究其中的具体机制。但即便如此，这项研究依然为乳腺癌的研究和治疗开辟了新的道路，就像在黑暗的夜空中点亮了一颗璀璨的星星，为后续的研究照亮了方向，相信未来在乳腺癌的研究领域会有更多突破，给乳腺癌患者带来更多希望。