MAPK13通过磷酸化PHGDH并促进其通过分子伴侣介导的自噬降解在肝损伤中发挥关键作用

本研究针对药物性肝损伤(DILI)这一临床难题，揭示了丝氨酸合成通路(SSP)关键酶PHGDH在肝损伤中的保护机制。研究人员发现氧化应激激活MAPK13可磷酸化PHGDH第371位丝氨酸(pS371)，触发分子伴侣介导的自噬(CMA)降解途径，导致SSP通量减少和谷胱甘肽(GSH)合成抑制，从而加剧肝损伤。该研究不仅阐明了MAPK13-PHGDH轴在肝损伤中的调控机制，更为临床治疗提供了MAPK13抑制剂和膳食丝氨酸补充两种潜在干预策略，发表于《Cell Discovery》。

　　

肝脏作为药物代谢的主要器官，常因药物毒性导致损伤。药物性肝损伤(DILI)已成为全球肝病相关死亡的第五大原因，占急性肝衰竭病例的50%以上。尽管临床常用药物如他汀类抗生素和免疫检查点抑制剂常引发肝毒性，但其分子机制尚不明确。代谢重编程在肝损伤中起关键作用，丝氨酸合成通路(SSP)连接糖酵解和一碳代谢，通过调控物质合成和氧化还原平衡维持细胞稳态。然而，SSP在DILI中的调控机制仍是未解之谜。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的研究团队在《Cell Discovery》发表重要成果。研究人员发现氧化应激条件下，丝氨酸合成通路限速酶PHGDH蛋白水平显著降低，而mRNA水平不变。通过构建肝细胞特异性Phgdh基因敲除小鼠，证实PHGDH缺失会加剧对乙酰氨基酚(APAP)和3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁(DDC)诱导的急慢性肝损伤。机制研究表明，MAPK13被氧化应激激活后磷酸化PHGDH第371位丝氨酸，触发CMA途径降解PHGDH，抑制SSP通量和GSH生成，最终导致肝细胞死亡。

研究采用多种关键技术：肝细胞特异性基因敲除小鼠模型构建、LC-MS/MS磷酸化质谱分析、分子伴侣介导的自噬(CMA)通路验证、体内外激酶活性检测、代谢组学分析等。通过临床样本队列和动物实验相结合，系统阐明了MAPK13-PHGDH调控轴在肝损伤中的作用机制。

Hepatic PHGDH knockout exacerbates liver injury

研究发现APAP处理后小鼠肝脏PHGDH蛋白水平随时间递减，而mRNA水平不变。肝细胞特异性Phgdh敲除小鼠对APAP和DDC诱导的肝损伤更敏感，表现为血清ALT/AST升高、肝坏死面积增加和存活率降低，证实PHGDH具有肝保护作用。

PHGDH is degraded via CMA pathway in hepatocytes upon oxidative stress

氧化应激通过CMA途径降解PHGDH。H₂O₂处理加速PHGDH降解，该过程可被溶酶体抑制剂氯喹(CQ)阻断。敲低CMA关键组分LAMP2A可阻止PHGDH降解。

MAPK13 phosphorylates PHGDH at S371

质谱分析鉴定出PHGDH第371位丝氨酸(pS371)是氧化应激下的主要磷酸化位点。体外激酶实验证实MAPK13直接磷酸化PHGDH S371位点。S371A突变体抵抗降解，而S371D突变体模拟磷酸化状态促进降解。

MAPK13-dependent PHGDH pS371 sensitizes hepatocytes to oxidative stress

MAPK13通过磷酸化PHGDH S371促进肝细胞死亡。在PHGDH缺失细胞中，回补S371A突变体可增强细胞存活，而S371D突变体则加剧氧化应激诱导的死亡。

MAPK13 inhibition alleviates liver injury

Mapk13基因敲除或抑制剂MAPK13-IN-1处理可减轻APAP和DDC诱导的肝损伤，提高肝脏PHGDH蛋白水平和GSH含量。

Dietary serine supplementation shows therapeutic potential

膳食补充丝氨酸能显著改善APAP和DDC诱导的肝损伤指标，为临床治疗提供新思路。

该研究首次揭示MAPK13-PHGDH调控轴在肝损伤中的关键作用，阐明氧化应激通过MAPK13介导的PHGDH磷酸化及CMA降解抑制SSP通路的分子机制。不仅为理解肝损伤的代谢调控提供新视角，更提出MAPK13抑制剂和膳食丝氨酸补充两种潜在治疗策略，具有重要临床转化价值。研究团队Ru Xing、Ruilong Liu等通过多学科方法系统解析了这一复杂调控网络，为代谢异常相关肝病的诊治开辟了新途径。